核泛素化调控 Hippo-YAP 信号通路在肝脏发育与肿瘤发生中的机制研究

Hippo-YAP 信号对器官发育和肿瘤发生至关重要，VGLL4 作为其主要转录抑制因子可占据 TEAD 阻止 YAP 结合。研究发现，核 E3 连接酶 UBR5 通过 K61位点多泛素化降解 VGLL4，激活 Hippo-YAP 信号，调控小鼠肝胆系统发育及人类多种癌症进程，为相关疾病治疗提供新方向。

　　

Hippo-YAP 信号通路在器官发育和肿瘤发生中起着关键作用。VGLL4（Vg1/TEAD 结构域蛋白 4）通过占据 TEAD（转录增强相关结构域蛋白）来阻止 YAP（Yes 相关蛋白）结合，是 Hippo-YAP 活性的主要转录抑制因子。本研究发现，核 E3 泛素连接酶 UBR5（泛素蛋白连接酶 E3 组分 n - 识别蛋白 5）在 K₆₁位点对 VGLL4 进行多泛素化修饰以促进其降解，从而激活 Hippo-YAP 信号，这一过程对小鼠肝脏胆道系统发育及人类多种癌症的发生发展至关重要。在小鼠肝脏发育过程中，Ubr5 和 Vgll4 呈现时空上的反向表达模式。Ubr5 缺失会损害胆管细胞发育和肝细胞重编程，而通过敲除 Vgll4 恢复 Hippo-YAP 信号可有效挽救这一缺陷。研究还发现，UBR5-VGLL4-YAP 轴与人类泛癌进展相关，靶向多种患者来源肿瘤类器官中的核 E3 连接酶可抑制其扩增。本研究证实 UBR5 是 VGLL4 的真正 E3 连接酶，为核 Hippo-YAP 调控提供了分子框架，并提示核泛素化可能成为 YAP 依赖性恶性肿瘤的潜在治疗靶点。