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为探究 PGAM2 在肝细胞癌（HCC）中的作用，研究人员开展其功能及调控机制研究。发现 SIRT2 介导 PGAM2 第 100 位赖氨酸（K100）去乙酰化，促进其泛素化降解，激活 STAT3/LDHA 轴增强有氧糖酵解。该研究为 HCC 提供新生物标志物与治疗靶点。
肝癌作为全球死亡率第三的恶性肿瘤，其中肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的 90%。尽管科研人员不断探索，但 HCC 进展的驱动因素仍不明确，尤其是代谢酶在肿瘤中的复杂作用机制亟待揭示。磷酸甘油酸变位酶 2（PGAM2）作为关键糖酵解酶，其在 HCC 中的功能一直存在争议 —— 虽有研究显示其核表达升高与预后不良相关，但整体蛋白水平在癌组织中下调，这种矛盾现象提示其可能通过翻译后修饰发挥作用。因此，解析 PGAM2 的调控机制及其与 HCC 代谢重编程的关系，对寻找新治疗靶点至关重要。
郑州大学的研究团队针对这一科学问题展开研究，成果发表在《npj Precision Oncology》。研究揭示了 PGAM2 在 HCC 中作为抑癌基因的新角色，及其通过 SIRT2 介导的去乙酰化修饰调控肿瘤进展的分子机制，为 HCC 的精准治疗提供了重要理论依据。
研究主要采用以下技术方法：
- 临床样本分析：收集 21 对 HCC 患者癌组织及癌旁正常肝组织，检测 PGAM2 和 SIRT2 蛋白表达水平。
- 细胞模型构建：通过慢病毒感染建立 PGAM2 过表达及敲低细胞系，构建 PGAM2-K100R 去乙酰化模拟突变细胞模型。
- 分子互作研究：利用免疫共沉淀（Co-IP）、蛋白质印迹（Western blot）验证 SIRT2 与 PGAM2 的相互作用及去乙酰化修饰。
- 信号通路验证：采用染色质免疫共沉淀 - 定量 PCR（ChIP-qPCR）、双荧光素酶报告基因实验分析 STAT3 与 LDHA 启动子的结合。
- 动物实验：建立裸鼠皮下移植瘤模型，验证 PGAM2 敲低对肿瘤生长的影响及索拉非尼（sorafenib）敏感性变化。
研究结果
1. PGAM2 抑制 HCC 细胞增殖及肿瘤生长
在 HCC 细胞系中，PGAM2 过表达显著抑制细胞活力与集落形成能力，而敲低 PGAM2 则促进体外增殖及裸鼠体内肿瘤体积和重量增加。这表明 PGAM2 作为抑癌基因，其下调与 HCC 进展密切相关。
2. K100 去乙酰化降低 PGAM2 稳定性
机制研究发现，PGAM2 主要通过泛素 - 蛋白酶体途径降解。模拟 K100 去乙酰化的 PGAM2-K100R 突变体乙酰化水平显著降低，半衰期缩短，泛素化水平升高，且促进细胞增殖。提示 K100 去乙酰化是 PGAM2 降解的关键调控位点。
3. SIRT2 介导 PGAM2 去乙酰化修饰
SIRT2 与 PGAM2 直接结合，其抑制剂 NAM 可增强 PGAM2 乙酰化。过表达 SIRT2 显著降低 PGAM2-WT 的乙酰化水平，但对 PGAM2-K100R 无明显影响，证实 K100 是 SIRT2 的主要作用位点。此外，SIRT2 过表达逆转了 PGAM2 对 HCC 细胞生长的抑制作用，表明 SIRT2 通过去乙酰化 PGAM2 促进肿瘤进展。
4. PGAM2 抑制有氧糖酵解
PGAM2 过表达细胞葡萄糖摄取和乳酸生成减少，而敲低或 K100 去乙酰化均增强有氧糖酵解，关键糖酵解酶如 LDHA、HK2 等表达上调。这表明 PGAM2 通过非酶活性依赖机制抑制糖酵解。
5. PGAM2 通过 STAT3/LDHA 轴调控糖酵解
PGAM2 敲低通过激活信号转导和转录激活因子 3（STAT3），促进乳酸脱氢酶 A（LDHA）表达。抑制 STAT3 或 LDHA 可逆转 PGAM2 敲低诱导的糖酵解增强及细胞增殖，证实 STAT3/LDHA 轴是 PGAM2 调控的关键通路。
6. PGAM2 敲低增强 HCC 对索拉非尼的敏感性
PGAM2 敲低细胞对索拉非尼的 IC50 值降低，联合抑制 SIRT2 可进一步增强索拉非尼对耐药细胞的杀伤作用。临床数据显示，SIRT2 高表达与 HCC 患者索拉非尼治疗后预后不良相关，提示 SIRT2 抑制剂与索拉非尼联用可能是潜在治疗策略。
7. 临床样本相关性分析
HCC 组织中 PGAM2 蛋白水平下调，与 SIRT2 呈负相关。SIRT2 和 LDHA 表达与临床分期正相关，且两者高表达均预示患者总生存期和无复发生存期缩短，验证了其作为预后标志物的临床价值。
研究结论与意义
本研究首次系统阐明了 SIRT2 介导的 PGAM2 K100 去乙酰化修饰通过泛素化降解途径下调 PGAM2，进而激活 STAT3/LDHA 轴驱动 HCC 有氧糖酵解和肿瘤进展的分子机制。研究揭示了 PGAM2 作为抑癌基因的双重调控模式 —— 其酶活性依赖的代谢功能与非酶活性依赖的信号调控共同参与肿瘤抑制，并提出 SIRT2 抑制剂与索拉非尼联合应用可能克服耐药性。这些发现不仅拓展了 HCC 代谢重编程的认知，更为临床开发靶向 SIRT2/PGAM2/STAT3/LDHA 轴的新型治疗策略提供了坚实的实验依据和生物标志物，有望推动 HCC 精准治疗的发展。
