基于血管生成相关基因的肾透明细胞癌预后模型构建及个体化治疗策略研究

本研究针对肾透明细胞癌(KIRC)预后预测和个体化治疗选择的临床难题，通过生物信息学方法筛选血管生成相关基因(ARGs)，构建了包含MEOX2、PLG、PROX1、TEK和TIMP1五基因的预后风险模型。该模型在TCGA和E-MTAB-1980队列中验证显示，高风险组患者预后显著较差（P<0.001），AUC值达0.773（5年生存率）。单细胞分析揭示TEK通过ANGPT通路参与血管生成，免疫治疗预测提示低风险转移性KIRC患者可能更受益于索拉非尼和免疫治疗。

　　

肾透明细胞癌(KIRC)作为泌尿系统最具侵袭性的恶性肿瘤，占肾癌病例的75%-80%。尽管早期手术可取得较好疗效，但约25%患者术后出现转移，而转移性KIRC对放化疗均不敏感，5年生存率仅11.7%。这种严峻现状凸显两大科学问题：如何建立精准的预后预测体系？如何为转移患者选择最佳治疗方案？

KIRC高度血管化的特性为解决问题提供了突破口。肿瘤缺氧微环境会激活血管内皮生长因子(VEGF)等促血管生成通路，目前临床使用的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和mTOR抑制剂虽能阻断血管生成，但个体疗效差异显著。因此，建立基于血管生成相关基因(ARGs)的预后模型，并据此指导个体化治疗，成为突破临床困境的关键路径。

上海市第六人民医院金山分院泌尿外科Yuhe Zhou、Weixiong Ma等研究人员通过整合TCGA、GEO和ArrayExpress数据库的多组学数据，系统开展了ARGs在KIRC中的预后价值研究。研究首先从GeneCards和MSigDB数据库筛选出260个ARGs，通过差异表达分析和Cox回归最终确定MEOX2、PLG、PROX1、TEK和TIMP1五个关键基因构建风险评分模型。令人振奋的是，该模型在训练集、验证集和外部验证集(E-MTAB-1980)中均表现出色，高风险组患者死亡风险显著增加（P<0.001），5年生存预测AUC值达0.773。

研究采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)和CellChat分析等前沿技术，首次在单细胞层面解析了模型基因的空间分布：PLG高表达于肿瘤细胞簇，TEK富集于周细胞，TIMP1主要在血管平滑肌细胞(vSMCs)表达。细胞通讯分析发现TEK通过ANGPT通路参与血管调控，其中ANGPT2-(ITGA5+ITGB1)配体-受体对的作用尤为突出。这些发现为理解模型生物学机制提供了全新视角。

在临床转化方面，研究创新性地将模型应用于治疗预测。通过TIDE算法发现，高风险转移性KIRC患者存在显著免疫功能障碍（P<0.001），提示免疫治疗可能效果有限。而药物敏感性分析显示，低风险患者对索拉非尼更敏感（IC₅₀显著降低，P=0.008），且药物敏感性随风险评分升高而下降（R=0.18）。这为临床用药选择提供了重要依据。

研究还构建了包含风险评分、分期、分级等独立预后因素的列线图模型，1年生存预测AUC达0.864。值得注意的是，即使在相同分期患者中，该模型仍能有效区分预后，如在局部肿瘤队列中，低风险组生存显著优于高风险组（P=0.032）。这种精细分层能力使其具有重要临床价值。

在讨论部分，作者深入解析了五个模型基因的生物学意义。MEOX2作为血管生长抑制因子，在KIRC中却表现出促癌特性；纤溶酶原(PLG)在正常组织高表达，其肿瘤组织表达与良好预后相关；淋巴发育关键因子PROX1的高表达预示不良结局；TEK通过Ang-Tie2信号通路发挥血管稳态调控作用；而TIMP1则通过PI3K/AKT通路促进肿瘤进展。这些多维度发现不仅完善了对KIRC发病机制的认识，更为靶向干预提供了新思路。

该研究的突破性意义在于：首次建立了基于ARGs的KIRC预后预测体系，通过多组学整合揭示了血管生成调控的细胞分子机制，并创新性地将预后模型与治疗响应预测相结合。特别是发现低风险转移性患者可能"双受益"于索拉非尼和免疫治疗，为临床决策提供了重要参考。研究成果发表于《Scientific Reports》期刊，为KIRC精准医疗的发展奠定了重要基础。

从技术层面看，研究主要采用生物信息学分析方法，包括：TCGA和E-MTAB-1980队列的转录组数据分析、单细胞测序数据处理（使用Seurat包）、细胞通讯网络构建（CellChat包）、免疫治疗响应预测（TIDE算法）以及药物敏感性分析（pRRophetic包）。这些技术的综合应用保障了研究结论的可靠性。