基于新型长链非编码RNA风险模型的急性髓系白血病双硫死亡相关预后预测及化疗响应研究

本研究针对急性髓系白血病（AML）预后差、复发率高的临床难题，首次构建了双硫死亡（disulfidptosis）相关长链非编码RNA（DRLs）风险模型。通过单细胞测序（scRNA-seq）和机器学习算法筛选出6个关键LncRNA（AC005076.1、HDAC4-AS1等），证实其可独立预测患者生存期（AUC=0.874），并揭示高风险组对BCL-2抑制剂敏感性增强。该研究为AML个体化治疗提供了新型生物标志物和潜在靶点。

　　

急性髓系白血病（AML）作为成人最常见的急性白血病，其高度异质性和治疗耐药性导致患者5年生存率不足30%。尽管近年来靶向BCL-2、FLT3等疗法取得进展，但多数患者仍面临复发风险。2023年，Gan实验室发现的新型细胞死亡方式——双硫死亡（disulfidptosis），为肿瘤治疗带来新思路。这种死亡机制由葡萄糖饥饿条件下SLC7A11高表达引发，通过肌动蛋白骨架二硫键异常堆积导致细胞崩溃。然而，双硫死亡与AML的关联尚未阐明。为此，山东大学齐鲁医院血液科马道新团队在《Scientific Reports》发表研究，首次构建双硫死亡相关长链非编码RNA（DRLs）风险模型，为AML预后预测和精准治疗提供新策略。

研究采用三大关键技术：1）基于GEO数据库（GSE116256）的单细胞转录组分析（Seurat 4.0.2），鉴定恶性细胞中9个双硫死亡相关基因（DRGs）的差异表达；2）整合TCGA-AML和GTEx数据库，通过LASSO-Cox回归筛选6个预后相关LncRNA（AC005076.1、THAP9-AS1等）；3）利用CIBERSORT和ESTIMATE算法解析免疫微环境特征，并通过RT-qPCR验证关键LncRNA在临床样本中的表达。

结果部分
双硫死亡相关基因及DRLs的鉴定
单细胞分析显示，AML恶性细胞中FLNA、SLC7A11等9个DRGs表达显著高于正常细胞（p<0.01）。通过Pearson相关性分析（|R|>0.4）筛选出326个DRLs，其中AC005076.1与MYH9共表达最强，提示其可能调控肌动蛋白稳定性。

DRLs风险模型的构建与验证
LASSO回归最终锁定6个LncRNA：促癌基因HDAC4-AS1（系数+1.63）和抑癌基因THAP9-AS1（系数-2.04）。风险模型将患者分为高低风险组，3年生存率差异达47.6%（p=0.003）。值得注意的是，高风险组Treg细胞浸润增加2.3倍（p<0.001），且PD-L1表达上调，提示免疫治疗潜在获益。

临床预测能力评估
多因素Cox证实DRLs是独立预后因子（HR=3.21，p=0.002）。Nomogram预测1/3/5年生存率的C-index达0.81。实验验证显示，AML患者骨髓中AC005076.1表达较健康人高4.8倍（p=0.015），siRNA敲除后细胞凋亡率增加32%。

免疫微环境与药物敏感性
高风险组对venetoclax（BCL-2抑制剂）敏感性提高5.1倍（IC₅₀=0.12 μM），而低风险组对PI3K抑制剂pictilisib更敏感。机制上，GO分析揭示高风险组富集"胶原基质重构"通路，可能通过ECM硬化促进免疫逃逸。

结论与意义
该研究首次将双硫死亡机制与AML预后关联，构建的6-LncRNA模型不仅预测精度优于传统指标（如细胞遗传学风险），还揭示了化疗响应差异的生物学基础。特别发现AC005076.1可能通过调控SLC7A11-MYH9轴影响细胞骨架稳定性，为靶向双硫死亡提供新方向。局限性在于缺乏外部队列验证，未来需扩大样本验证模型普适性。总体而言，这项研究为AML的个体化治疗决策提供了兼具理论创新和临床转化价值的工具。