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男性不育中氧化应激作用显著，但系统与局部氧化应激关联尚不明确。本研究运用双样本孟德尔随机化（MR），分析谷胱甘肽 S 转移酶（GST）等 10 项系统抗氧化生物标志物与男性不育的因果关系，发现无显著关联，为探索男性不育机制提供新视角。
在生育健康领域，男性不育是困扰全球约 8-12% 育龄夫妇的重大公共卫生问题，其病因复杂，涉及遗传、环境及生活方式等多因素。氧化应激被广泛认为是影响精子功能的关键机制 —— 当体内活性氧（ROS）产生超过抗氧化防御能力时，会导致精子 DNA 损伤、细胞膜功能异常，进而引发不育。然而，现有研究多聚焦于精液局部氧化应激，对系统抗氧化能力与男性不育的因果关系仍存争议：尽管部分观察性研究提示系统氧化应激可能关联男性不育，但受限于混杂因素和反向因果干扰，难以确立因果证据。
为填补这一科学空白，绍兴市人民医院（绍兴大学第一附属医院）的研究团队开展了一项双样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）研究，相关成果发表于《Scientific Reports》。该研究通过遗传学工具变量分析，旨在明确系统抗氧化能力（以 10 种血浆生物标志物为代表）与男性不育风险的因果关系，为揭示男性不育的潜在机制提供更可靠的证据。
研究主要采用以下关键技术方法：
- 数据来源：男性不育数据取自 IEU OPEN GWAS PROJECT，包含 680 例欧洲男性不育患者及 72,799 例对照；系统抗氧化生物标志物（GST、SOD、GPX、CAT、总胆红素、白蛋白、α- 生育酚、抗坏血酸、视黄醇、尿酸）的遗传变异数据整合自多项 GWAS 研究，涉及不同欧洲人群队列。
- 孟德尔随机化分析：以逆方差加权（IVW）法为主要分析模型，辅以 MR-Egger、加权中位数、模式法等进行敏感性验证；通过严格筛选单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量（F 统计量 > 10 以排除弱工具偏倚），并运用 MR-PRESSO、留一法分析排除水平多效性和异常值影响。
研究结果
1. 遗传工具变量筛选
研究针对 10 项生物标志物共纳入 5-249 个 SNP，所有工具变量的 F 统计量均 > 10，表明其与对应生物标志物的关联性强，弱工具偏倚风险低。
2. 系统抗氧化能力与男性不育的因果效应
IVW 分析显示，所有生物标志物的遗传决定水平均与男性不育风险无显著因果关联：
- 酶类抗氧化剂：GST（OR=1.08, 95%CI:0.91-1.29, P=0.35）、SOD（OR=0.83, 95%CI:0.66-1.04, P=0.11）、GPX（OR=1.12, 95%CI:0.92-1.36, P=0.26）、CAT（OR=1.04, 95%CI:0.83-1.29, P=0.75）；
- 非酶类抗氧化剂：总胆红素（OR=0.98, 95% CI:0.94-1.01, P=0.18）、白蛋白（OR=1.14, 95% CI:0.73-1.76, P=0.57）、α- 生育酚（OR=0.56, 95% CI:0.03-9.38, P=0.69）、抗坏血酸（OR=1.06, 95% CI:0.24-4.60, P=0.94）、视黄醇（OR=1.29, 95% CI:0.34-4.96, P=0.71）、尿酸（OR=0.88, 95% CI:0.67-1.17, P=0.39）。
3. 敏感性分析
- 异质性与多效性：Cochran’s Q 检验显示各模型均无显著异质性（P>0.05），MR-Egger 截距检验及 MR-PRESSO 全局检验未检测到水平多效性（P>0.05）；
- 稳健性验证：留一法分析表明单个 SNP 对结果无显著影响，提示结论稳健可靠。
研究结论与讨论
本研究通过双样本 MR 分析首次证实，系统抗氧化能力的遗传决定水平与男性不育风险无显著因果关联。这一结果与既往聚焦局部精液氧化应激的研究形成对比，提示系统与局部氧化应激可能独立影响男性生育力，二者的解耦机制值得深入探索。尽管部分生物标志物（如 α- 生育酚）因样本量较小导致置信区间较宽，但其与其他标志物的一致阴性结果仍支持 “系统抗氧化能力非男性不育主要因果因素” 的结论。
研究的局限性包括：仅纳入欧洲人群数据，结论外推至其他种族需谨慎；未直接测量 ROS 等氧化产物，难以全面评估氧化 - 抗氧化平衡；男性不育表型定义较宽泛，可能掩盖特定亚型的关联信号。未来需扩大样本量、纳入多民族数据，并结合氧化标志物进行综合分析。
该研究的科学意义在于：
- 方法学突破：运用 MR 技术规避传统观察性研究的偏倚，为探索复杂疾病因果关系提供范例；
- 机制启示：否定系统抗氧化能力的因果作用，提示应聚焦局部氧化应激机制及其他遗传 / 环境因素（如线粒体功能异常、表观遗传调控）；
- 临床转化：为抗氧化剂在男性不育中的预防性应用提供警示，避免盲目补充可能无效的抗氧化疗法。
总之，这项研究为男性不育的病因学研究开辟了新方向，强调需从系统与局部氧化应激的差异化机制、多组学整合角度深入解析疾病病理，为开发精准诊疗策略奠定基础。
