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【编辑推荐】为明确 CADASIL 患者急性缺血性卒中（AIS）的遗传与影像特征，研究人员分析 141 例 NOTCH3 突变患者，发现 AIS 组 lacunes prevalence、数量及深部白质高信号（WMH）更显著，且 exon 3 突变率高、exon 11 突变率低，后者与 AIS 风险降低相关（aOR=0.270），为 CADASIL 的精准诊疗提供新方向。
脑小血管病（cerebral small vessel disease, SVD）是导致卒中、认知障碍的重要原因，其中遗传性脑小血管病 CADASIL（ cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ）由 NOTCH3 基因突变引发，以早发性卒中为显著特征。然而，CADASIL 患者发生急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）的具体遗传机制与影像特征一直未明确。传统观点认为血管危险因素（如高血压、糖尿病）可能驱动 AIS 发生，但 CADASIL 作为遗传性疾病，其基因突变本身是否直接影响 AIS 风险，不同外显子（exon）突变与影像表现的关联仍存空白。因此，揭示 NOTCH3 基因不同突变位点与 AIS 的关系，解析其影像特征，对 CADASIL 的精准分层诊疗具有重要意义。
韩国 Ulsan 大学医学院附属 Asan 医学中心的研究团队针对这一科学问题展开研究。他们回顾性分析了 2002 年至 2022 年间确诊的 141 例 CADASIL 患者，根据扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）是否显示 AIS 病灶，将患者分为 AIS 组（70 例）与非 AIS 组（71 例），系统比较两组的临床特征、影像表现及 NOTCH3 基因突变分布，重点聚焦 exon 3（含 Arg75Pro 突变）与 exon 11（含 Arg544Cys 突变）的作用。研究成果发表于《Scientific Reports》。
研究主要采用以下技术方法：
- 基因检测：提取外周血 DNA，通过聚合酶链反应（PCR）扩增 NOTCH3 基因外显子及侧翼内含子序列，测序分析突变位点，利用生物信息学工具评估新突变致病性。
- 影像评估：采用 1.5T 或 3.0T MRI 扫描，由两名研究者盲法评估 DWI 确定 AIS 病灶，同时量化腔隙性梗死（lacunes）、脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）、白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）等小血管病负荷，WMH 按 Fazekas 量表分级。
- 统计分析：运用单因素及多因素 logistic 回归分析筛选 AIS 相关因素，Kaplan-Meier 曲线分析不同基因型的首次卒中发病时间差异。
研究结果
1. 患者基线特征与基因突变分布
- 纳入患者平均初诊年龄 51±12 岁，49.6% 发生 AIS。
- 共检测到 41 种 NOTCH3 突变，集中于 exon 3（26.2%）、exon 4（17.7%）及 exon 11（27.6%），突变多位于表皮生长因子样重复序列（epidermal growth factor-like repeats, EGFR）1-6 区。
2. AIS 组与非 AIS 组的影像差异
- 腔隙性梗死：AIS 组 lacunes prevalence 显著更高（91.3% vs. 57.7%, p<0.001），平均数量更多（5.2±4.8 vs. 2.9±4.1, p=0.003）。
- 白质高信号：AIS 组深部 WMH（Fazekas 分级）更严重（p=0.007），而脑室周围 WMH 无显著差异。
- AIS 病灶分布：最常见于放射冠（40.0%）、皮质下区（37.1%）及半卵圆中心（22.9%），其次为胼胝体压部、内囊等。
3. 基因突变与 AIS 风险的关联
- 单因素分析：exon 3 突变与 AIS 风险正相关（OR=2.330, p=0.035），exon 11 突变与 AIS 风险负相关（OR=0.402, p=0.023）。
- 多因素分析：校正血管危险因素及影像指标后，exon 11 突变仍显著降低 AIS 风险（aOR=0.270, 95% CI 0.099-0.733, p=0.010）。
- 生存分析：exon 11 突变组首次卒中发病年龄显著晚于其他突变组（54.9±13.1 岁 vs. 49.1±11.1 岁，p=0.011），Kaplan-Meier 曲线显示其卒中 - free 生存概率更高（p=0.001）。
4. exon 11 突变的独特临床特征
- 该组患者高血压（35.9%）、糖尿病（23.1%）、冠心病（10.3%）患病率更高，但 AIS 发生率更低（33.3% vs. 56.4%, p=0.016），提示遗传因素可能抵消部分血管危险因素的影响。
- 机制推测：exon 11 的 Arg544Cys 突变位于 EGFR 结构域间，可能减少 NOTCH3 胞外域聚集，延缓血管损伤，从而降低 AIS 风险。
研究结论与讨论
本研究首次系统揭示 CADASIL 患者 AIS 的遗传与影像特征：
- 基因层面：NOTCH3 突变位点显著影响 AIS 风险，exon 3 突变增加风险，exon 11 突变（尤其 Arg544Cys）具有保护作用，且这种关联独立于传统血管危险因素。
- 影像层面：AIS 与严重 lacunes、深部 WMH 密切相关，提示小血管病负荷是关键病理基础。
- 临床意义：
- 为 CADASIL 患者的 AIS 风险预测提供分子标志物（如检测 exon 3/11 突变）。
- 强调基因 - 影像联合评估的重要性，有助于早期干预及个体化治疗。
研究局限性在于单中心设计及样本量限制，未来需多中心研究验证。但该成果首次在亚洲人群中明确 NOTCH3 外显子突变与 AIS 的关联，填补了 CADASIL 精准医学领域的重要空白，为理解遗传性脑小血管病的卒中机制提供了新视角。
