埃及精神分裂症患者群体中miRNA失调的分子机制及其作为认知功能生物标志物的研究

为解决精神分裂症(SZ)缺乏客观诊断标志物的问题，Nabila M. Adly等研究人员通过分析埃及患者外周血单核细胞(PBMCs)中7种关键miRNA（miR-137-3p、miR-195-5p等）的表达谱，发现miR-137-3p上调与认知功能改善显著相关，而miR-103a-3p下调与概念灵活性降低有关。该研究首次在埃及人群中验证了miRNA作为SZ非侵入性生物标志物的潜力，为精准医疗提供了新方向。

　　

精神分裂症(SZ)是一种复杂的神经精神疾病，全球约1%的人口受其困扰，被列为全球15大致残疾病之一。这种疾病通常在青春期或成年早期发病，伴随患者终生，给个人和社会带来沉重负担。SZ的临床表现复杂多样，包括阳性症状（如幻觉、妄想）、阴性症状（如情感淡漠、社交退缩）以及认知功能障碍。尽管过去几十年对SZ的研究取得了显著进展，但其发病机制仍不完全清楚，诊断主要依赖临床症状评估，缺乏客观的生物学标志物。

近年来，科学家们逐渐认识到表观遗传调控在SZ发病中的重要作用，尤其是微小RNA(miRNA)的异常表达。miRNA是一类长度约18-22个核苷酸的非编码RNA分子，通过调控基因表达参与神经发育、突触可塑性和脑功能维持。研究表明，SZ患者大脑中多种miRNA表达异常，可能通过影响脑源性神经营养因子(BDNF)等关键分子的表达，导致神经发育异常和认知功能障碍。然而，大多数相关研究集中在欧美人群，中东和北非地区的数据仍然缺乏。

针对这一研究空白，埃及Misr科技大学和开罗大学Kasr Al Ainy医院的研究团队开展了一项开创性研究。他们首次在埃及SZ患者群体中系统分析了7种与神经发育相关的miRNA（miR-137-3p、miR-34a-5p、miR-432-5p、miR-130b-3p、miR-346、miR-195-5p和miR-103a-3p）的表达特征，并探讨了这些miRNA与临床症状和认知功能的关系。这项研究不仅填补了中东地区相关数据的空白，还为开发基于miRNA的SZ诊断方法提供了重要依据。

研究人员采用了多种关键技术方法开展研究：1）病例对照研究设计，纳入40名符合DSM-5诊断标准的男性SZ患者和14名健康对照；2）从外周血单核细胞(PBMCs)中提取miRNA，使用实时定量PCR(qPCR)检测目标miRNA表达水平；3）通过威斯康星卡片分类测试(WCST)、连线测试B部分(TMT-B)和韦氏成人智力量表(WAIS-III)等神经心理学测试评估认知功能；4）采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评估临床症状严重程度；5）运用多变量统计分析方法探讨miRNA表达与临床特征的相关性。

研究结果

Socio-demographic data
研究人群为40名SZ患者（平均年龄32.55±8.80岁）和14名健康对照（平均年龄30.35±8.98岁）。值得注意的是，85%的SZ患者有吸烟史，显著高于对照组的42.9%，支持吸烟与SZ的密切关联。

Disease onset
发病年龄分析显示，大多数患者在25岁前出现症状，符合SZ早发性特点。约70%患者接受非典型抗精神病药物治疗，这些药物主要作用于5-羟色胺/多巴胺受体和毒蕈碱受体。

MiRNA analysis
qPCR结果显示，与对照组相比，SZ患者中miR-137-3p显著上调，miR-103a-3p显著下调，miR-346和miR-195-5p也呈现显著差异表达。多变量逻辑回归分析表明，miR-346和miR-103a表达增加与SZ风险升高显著相关，而miR-137具有保护作用。

Questionnaires analysis
认知功能测试显示，SZ患者在WCST、TMT-B和WAIS-III所有子测试中表现均显著差于对照组，证实了SZ患者存在广泛的认知功能障碍。

Correlation between MiRNAs and different variables
miR-137-3p表达与WCST测试中的分类完成数、概念水平反应等指标呈正相关，与TMT-B完成时间呈负相关，表明其上调可能改善执行功能。相反，miR-195-5p表达与TMT-B完成时间呈负相关，提示其上调可能导致认知处理速度减慢。

讨论与结论
这项研究首次在埃及SZ患者中系统分析了7种miRNA的表达特征，发现miR-137-3p、miR-195-5p、miR-103a-3p和miR-346的表达变化与认知功能障碍显著相关。其中，miR-137-3p的上调与执行功能改善相关，可能通过调控CSMD1、CACNA1C等SZ风险基因发挥作用；而miR-195-5p的上调可能通过抑制BDNF表达，导致认知处理速度减慢。这些发现为理解SZ的分子机制提供了新视角。

研究创新性地采用PBMCs作为miRNA来源，证实了外周miRNA作为SZ生物标志物的可行性。相比脑组织，PBMCs更容易获取，更适合临床推广应用。此外，研究发现抗精神病药物治疗可影响miRNA表达模式，提示miRNA可能成为治疗反应监测的新靶点。

该研究的临床意义在于：1）为SZ的早期诊断提供了潜在的客观生物标志物；2）为理解SZ认知功能障碍的分子机制提供了新线索；3）为开发基于miRNA的精准治疗策略奠定了基础。未来研究需要在更大样本和女性患者中验证这些发现，并进一步探索miRNA调控网络在SZ中的作用机制。

这项由Nabila M. Adly、Dalia Khalifa、Shaimaa Abdel-Ghany和Hussein Sabit合作完成的研究发表在《Scientific Reports》上，不仅填补了中东地区SZ表观遗传研究的空白，也为全球SZ的精准诊疗贡献了重要数据。通过整合miRNA分析与神经心理学评估，该研究为开发客观的SZ诊断方法和个性化的治疗策略开辟了新途径，具有重要的临床转化价值。