综述：肽-MHC I类分子调控机制及在抗肿瘤T细胞免疫中的干预策略

这篇综述系统阐述了肿瘤细胞通过遗传、表观遗传和蛋白质组学机制调控表面肽-主要组织相容性复合体I类分子（pMHC-I）的丰度（quantity）与免疫原性（quality）以逃逸T细胞免疫的分子机制，并总结了靶向这些通路的治疗策略，为基于pMHC-I调控的新型肿瘤免疫疗法开发提供了理论框架。

　　

Abstract

T细胞免疫应答由主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）呈递的抗原肽（pMHC-I）触发，其在肿瘤发生、发展和治疗中起核心作用。pMHC-I诱导T细胞应答的能力受其表达水平（量）和免疫原性（质）的双重影响。肿瘤细胞可通过下调pMHC-I丰度或选择性清除高免疫原性抗原肽实现免疫逃逸。增强pMHC-I的"量"或"质"成为肿瘤免疫治疗的关键，但pMHC-I调控的复杂性与肿瘤异质性对临床策略提出挑战。

pMHC-I调控的分子机制

遗传层面：肿瘤基因组不稳定性导致β₂-微球蛋白（β₂m）基因突变或缺失，破坏MHC-I复合体组装。某些癌基因（如MYC）可直接抑制MHC-I转录。

表观遗传调控：DNA甲基化修饰（如DNMT1过表达）沉默MHC-I启动子；组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可恢复MHC-I表达，增强肿瘤抗原呈递。

蛋白质稳态：免疫蛋白酶体亚基（如PSMB8/9/10）突变影响抗原肽加工；内质网相关降解（ERAD）通路异常加速MHC-I降解。病毒蛋白（如HPV E5）可滞留MHC-I于高尔基体。

干预策略

增强pMHC-I丰度

• 表观遗传药物：DNA去甲基化剂（5-aza-dC）联合HDAC抑制剂显著提升MHC-I表达
• 细胞因子疗法：干扰素-γ（IFN-γ）通过JAK-STAT通路诱导MHC-I转录

优化免疫原性

• 免疫蛋白酶体激活剂（如ONX-0914）促进肿瘤特异性抗原肽生成
• 个性化新抗原疫苗筛选高亲和力pMHC-I复合物

联合治疗
免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）与pMHC-I上调策略联用可逆转T细胞耗竭。溶瘤病毒通过诱导免疫原性细胞死亡增加肿瘤抗原库。

挑战与展望

肿瘤微环境中pMHC-I的时空动态变化需单细胞技术解析。针对不同免疫逃逸亚型（如"冷肿瘤"）需定制化联合方案。人工智能预测高免疫原性pMHC-I将为精准免疫治疗提供新工具。