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本综述聚焦脓毒症（Sepsis）与免疫衰老（Immunosenescence）的关联，探讨年轻患者脓毒症诱导的免疫细胞加速衰老、老年患者衰老与脓毒症协同加剧免疫紊乱的机制，及靶向免疫衰老的潜在治疗策略，为脓毒症治疗提供新思路。
脓毒症是宿主对感染反应失调引发的危及生命的多器官功能障碍，患者常表现出过度炎症和免疫抑制并存的免疫紊乱状态。免疫衰老最初被认为是免疫系统与年龄相关的一系列改变，而越来越多证据表明，脓毒症期间的持续性炎症甚至短期炎症刺激可触发免疫细胞加速衰老，即早发性免疫衰老，这在年轻脓毒症患者中也有发现，进一步加重免疫紊乱并促进脓毒症进展。在老年脓毒症患者中，脓毒症和衰老的协同作用可能使免疫衰老相关改变更显著，导致更严重的免疫功能障碍和更差的预后。
免疫衰老与脓毒症
免疫衰老的特征包括造血干细胞衰老，表现为自我更新能力下降、向髓系分化偏斜（增强髓系生成、减少淋系生成），其机制与细胞内途径（如 DNA 损伤、表观遗传重编程、自噬和线粒体功能受损）及骨髓微环境老化有关。衰老组织和器官中衰老细胞的积累也会触发免疫细胞衰老，例如衰老细胞分泌的炎症介质可升高巨噬细胞上 NADase CD38 的表达，诱导其呈现衰老和促炎表型。此外，胸腺、淋巴结和脾脏等免疫器官的衰老会导致淋巴细胞衰老，如胸腺退化导致 T 细胞发育受损、初始 T 细胞减少等。
在年轻脓毒症患者中，急性感染或炎症刺激可使造血干细胞从长期静止状态短暂激活，而慢性炎症刺激或单次炎症挑战可诱导造血干细胞加速衰老，表现为髓系偏斜分化和自我更新能力下降。例如，脓毒症期间巨噬细胞释放的细胞因子可能通过 miRNA 介导的组蛋白去甲基化酶 LSD1 下调，影响造血干细胞中的转录因子。从骨髓释放的成熟免疫细胞也会呈现衰老相关分泌表型（SASP），如中性粒细胞表现出趋化能力、吞噬活性和 NETs 释放能力增强，凋亡减少等。
在老年脓毒症患者中，脓毒症和衰老的协同作用使造血干细胞衰老更严重，例如脂多糖（LPS）刺激后，老年小鼠造血干细胞因 Klf5、Ikzf1 和 Stat3 上调而表现出更强的炎症性髓系偏斜分化。此外，老年个体肠道屏障通透性增加，可诱导骨髓中 IL-1α/β 产生增加，促进造血干细胞向髓系分化。老年患者来源的免疫细胞免疫功能障碍更严重。
固有免疫
脓毒症期间，固有免疫细胞如中性粒细胞、单核 / 巨噬细胞、树突状细胞（DC）和自然杀伤细胞（NK 细胞）会呈现衰老和促炎表型。中性粒细胞在脓毒症中会加速衰老，其趋化能力存在争议，既有增强的报道也有受损的情况，同时表现出吞噬潜力增强、NETs 释放能力增加、凋亡减少等。衰老中性粒细胞还可通过上调 PD-L1 和释放精氨酸酶 - 1 抑制 T 细胞分泌细胞因子，诱导免疫抑制。老年脓毒症患者的中性粒细胞趋化准确性受损，脱颗粒和蛋白酶活性增加，NET 形成途径增强。
单核 / 巨噬细胞在脓毒症中会因 NAD + 代谢失衡等原因呈现衰老和促炎表型，长期 LPS 刺激可诱导其处于内毒素耐受状态，导致免疫功能下降。老年患者的巨噬细胞趋化、吞噬和抗菌功能受损，TREM2 表达下降会通过上调 IL-23/IL-17A 轴加重炎症。
DC 在脓毒症中会出现功能改变，如抗原呈递能力受损，老年脓毒症患者的 DC 抗原呈递能力进一步抑制，呈现促炎和衰老表型。NK 细胞在老年脓毒症患者中比例下降，细胞毒性抑制。
适应性免疫
免疫衰老的一个标志是适应性免疫受损，脓毒症诱导的衰老淋巴细胞如 T 细胞和 B 细胞主要呈现耗竭样 / 免疫调节表型。T 细胞在脓毒症中会加速衰老，细菌毒素等可通过 DNA 损伤诱导 T 细胞 SASP，脓毒症还可导致胸腺退化，影响 T 细胞发育和功能。老年脓毒症患者 T 细胞耗竭明显，调节性 T 细胞（Tregs）免疫抑制作用增强。
B 细胞在脓毒症中会因慢性炎症诱导早老，老年脓毒症患者幼稚 B 细胞减少，B 细胞耗竭增强，抗体产生不足，易发生继发感染。
潜在治疗策略
针对免疫衰老的治疗策略包括骨髓造血干细胞年轻化、抑制衰老免疫细胞诱导的过度炎症和预防免疫衰老介导的免疫抑制。例如，清除髓系偏向造血干细胞（my-HSCs）、粪菌移植（FMT）、抑制 IL-1 信号等可促进造血干细胞自我更新和淋系分化，抑制炎症。使用 TLR 抑制剂、促进衰老中性粒细胞凋亡、抑制 NET 释放、调节 NAD+/NADH 平衡、上调 TREM2 等可抑制过度炎症。抑制 PD-L1、阻断 cGAS-STING 信号通路、促进 T/B 细胞增殖和功能恢复等可改善免疫抑制状态。此外，胸腺再生或 IL-7 给药等也可能成为未来治疗方向。
总之，脓毒症诱导的免疫细胞加速衰老在年轻和老年患者中均有重要影响，靶向免疫衰老的治疗策略具有广阔前景，但仍需进一步研究验证。
