靶向RAS驱动癌症中的非经典自噬通路：揭示RINCAA机制与治疗新策略

为解决RAS突变癌症中自噬过度激活的机制难题，Wang等人在《Cell Research》发表研究，揭示了KRAS(G12V)诱导的非经典自噬通路RINCAA（RAS-induced non-canonical autophagy via ATG8ylation），发现其依赖P38-ULK1-PI4KB-WIPI2信号级联，并开发靶向PI4KB的肽段抑制剂，显著抑制肿瘤生长。该研究为RAS突变癌症提供了特异性治疗靶点，避免传统自噬抑制剂的副作用。

　　

论文解读

RAS蛋白家族（HRAS、KRAS、NRAS）是调控细胞增殖和存活的分子开关，其突变导致约30%人类癌症。尽管KRAS突变是肿瘤治疗的“圣杯”，但因其缺乏可成药口袋，直接靶向策略屡屡受挫。近年研究发现，RAS突变肿瘤依赖自噬维持氧化代谢和生存，但自噬在癌症中具有双重角色——既可抑制早期肿瘤又可促进晚期进展，这使得靶向自噬治疗陷入困境。更关键的是，RAS如何特异性激活自噬而非生理性自噬的机制尚不明晰。

针对这一科学难题，Wang等人在《Cell Research》发表突破性研究，首次阐明KRAS(G12V)通过独特信号通路诱导非经典自噬——RINCAA。研究发现，RINCAA形成特殊单膜结构RIMMBA（RAS-induced multivesicular/multilaminar bodies），其分子机制迥异于经典自噬：虽然共享ULK1和WIPI2等元件，但独立于PI3KCIII（磷脂酰肌醇3-激酶III类复合物）和ATG2/9。通过CRISPR筛选和磷酸化位点分析，团队揭示RAS通过P38激酶磷酸化ULK1^S556，进而激活PI4KB（磷脂酰肌醇4-激酶β）的^S256/S263位点，驱动PI4P（磷脂酰肌醇4-磷酸）生成。令人惊讶的是，WIPI2在此过程中转而识别PI4P（而非经典自噬中的PI3P），招募ATG16L1复合物完成LC3脂化。

研究采用多组学联用策略：通过CRISPR-Cas9筛选鉴定RINCAA必需基因；免疫共沉淀和质谱解析ULK1-PI4KB互作网络；超分辨显微镜捕捉RIMMBA动态形成；构建胰腺癌PDX（人源肿瘤异种移植）模型验证PI4KB靶向肽段的疗效。

关键结果

1. RINCAA的分子特征：KRAS(G12V)诱导的RIMMBA呈现多层囊泡结构，富含LC3B但缺失PI3KCIII标志物。
2. 信号通路解析：P38-ULK1^S556-PI4KB^S256/S263轴是RINCAA特有，ULK1对PI4KB的磷酸化在营养充足时无活性。
3. 治疗应用：PI4KB靶向肽（Peptide 1）选择性抑制RINCAA，与MEK抑制剂trametinib联用显著延长胰腺癌模型生存期，且不影响微胞饮作用。

结论与展望
该研究颠覆了对自噬在RAS突变癌症中作用的认知，提出“精准靶向肿瘤特异性自噬”的新范式。RINCAA机制的发现不仅解答了为何传统自噬抑制剂（如氯喹）疗效有限，更揭示PI4KB可作为“合成致死”靶点。遗留问题包括：ULK1如何切换PI3KCIII与PI4KB的磷酸化选择？WIPI2的PI4P结合域是否普遍存在于其他非经典自噬？这些发现为开发下一代RAS突变肿瘤治疗方案奠定基础。