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本文聚焦放射药物在肿瘤治疗中的应用，针对如何精准递送放射性有效载荷至肿瘤并减少健康组织损伤问题，研究人员开展以肽类等为配体、靶向 DLL3、GRP-R 等靶点的临床研究，部分药物已进入临床试验阶段，为肿瘤治疗提供新方向。
在肿瘤治疗的浩瀚探索领域中，精准打击肿瘤细胞而最大限度保护健康组织一直是科学家们不懈追求的目标。放射药物（Radiopharmaceuticals）作为一种兼具靶向性与细胞杀伤能力的创新疗法，正逐渐崭露头角。然而，当前该领域面临着诸多挑战：如何将放射性同位素（如 α 发射体、β 发射体）精准递送至肿瘤细胞，确保其在肿瘤部位维持足够长时间以发挥杀伤作用，同时减少对肾脏、肝脏等正常器官的损伤？此外，不同肿瘤靶点（如 DLL3、GRP-R、CAIX 等）的特异性结合效率以及药物在体内的代谢动力学特性，也成为制约放射药物广泛应用的关键瓶颈。
为突破这些困境，来自全球多家研究机构（如瑞士分子伙伴公司、法国 Orano Med 公司、美国阿斯特拉罕公司等）的研究人员围绕放射药物的靶向递送系统与临床疗效展开了深入研究。他们以肽类（Peptides）、抗体片段（如单域抗体、重链抗体）等为配体，开发出一系列针对不同肿瘤靶点的放射药物，并推进多项临床试验，相关成果发表在《Nature Biotechnology》。
研究人员主要采用以下关键技术方法开展研究：一是基于配体 - 受体特异性结合原理，设计合成靶向肿瘤抗原（如 FAP、HER2、PD-L1）的肽类或抗体类载体；二是通过同位素标记技术，将 α 或 β 放射性核素（如 22?Ac、1??Lu、??Cu）与载体分子偶联，构建放射药物分子；三是利用临床前动物模型评估药物的体内分布、肿瘤富集效率及毒性反应；四是开展 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验，验证药物在实体瘤（如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤）患者中的安全性与初步疗效，部分试验涉及样本队列来自特定癌症患者群体。
放射药物的靶向递送机制与载体选择
肽类因其短的系统半衰期、肾脏快速清除等优势，成为多数制药公司的首选载体，如 Pluvicto 和 Lutathera 的成功应用进一步推动了肽类载体的研发热潮。例如，Bicycle Therapeutics 开发的双环肽可特异性结合肿瘤靶点，其先导分子通过将环肽与毒素偶联，目前已进入 Ⅱ/Ⅲ 期试验。然而，肾脏对氨基酸的重吸收可能导致同位素在肾脏蓄积，如何优化肽类结构以减少这一现象成为研究重点。除肽类外，抗体片段（如单域抗体、Fab 片段）也展现出潜力，如 Radiopharm Theranostics 的 1??Lu-RAD204 以 PD-L1 为靶点，通过单域抗体实现肿瘤靶向。
放射性同位素的选择与疗效优化
α 发射体（如 22?Ac）因其高线性能量转移（LET）特性，可在短距离内产生强大的细胞杀伤作用，适用于微小转移灶的治疗；β 发射体（如 1??Lu）则具有较长的组织穿透能力，适合较大肿瘤的治疗。研究表明，同位素与载体的结合稳定性、在肿瘤内的滞留时间是影响疗效的关键因素。例如，Fusion Pharmaceuticals 的 22?Ac-FPI-2059 靶向 NTSR1，通过优化偶联方式提高了肿瘤内放射性滞留，在 Ⅰ 期试验中显示出对实体瘤的初步疗效。
临床研究进展与挑战
目前，多项针对不同肿瘤类型的放射药物临床试验正在进行（见表 1）。例如，Abdera Therapeutics 的 22?Ac-ABD-147 靶向 DLL3，用于肺癌的 Ⅰ 期试验；Novartis 的 1??Lu-FAP-2286 以成纤维细胞活化蛋白（FAP）为靶点，开展实体瘤的 Ⅰ/Ⅱ 期研究。尽管部分药物在早期试验中显示出安全性和抗肿瘤活性，但 “如何跨靶点解决放射性精准递送与毒性平衡” 仍是未破解的难题。Daniel Steiner 指出，目前尚无通用解决方案适用于所有靶点，需针对不同肿瘤微环境进行个性化设计。
研究结论与意义
本研究系统揭示了放射药物在肿瘤治疗中的应用潜力与关键挑战。通过优化配体结构（如肽类、抗体片段）与放射性同位素组合，研究人员在靶向递送、疗效提升方面取得阶段性进展，为肺癌、前列腺癌、乳腺癌等实体瘤的治疗提供了新策略。然而，跨靶点的普适性递送机制、肾脏等器官的毒性管理以及临床转化中的生产工艺优化，仍需进一步研究。放射药物领域的持续突破，有望推动肿瘤治疗从 “一刀切” 模式向精准靶向时代迈进，为患者带来更高效、低毒的治疗选择。未来，结合人工智能辅助药物设计与多组学技术，或可加速放射药物的研发进程，攻克现有瓶颈。
