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为解决肿瘤微环境中有效抗原呈递细胞不足及抗原呈递能力欠佳的问题，研究人员开发 ACT-DC 策略，整合抗原捕获纳米颗粒（AC-NPs）与迁移型 CD103? 1 型常规树突状细胞（cDC1s）。在多种肿瘤模型中，该策略显著增强免疫应答，联合免疫检查点抑制剂可根除肿瘤，为癌症免疫治疗提供新方向。
论文解读
研究背景与意义
癌症免疫治疗通过激活免疫系统对抗肿瘤，虽取得显著进展，但在实体瘤治疗中仍面临诸多挑战。肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性、抗原呈递细胞（APCs）功能不足以及肿瘤抗原异质性等问题，导致传统免疫疗法难以有效激发广谱且持久的免疫应答。树突状细胞（DCs）作为免疫应答的关键启动者，其亚型 1 型常规树突状细胞（cDC1s）虽能高效呈递抗原并激活 CD8? T 细胞，但在肿瘤中数量稀少且功能受限。此外，传统的离体 DC 疫苗需预先加载抗原，无法应对肿瘤抗原的动态变化，临床效果有限。因此，开发一种能够利用肿瘤内源性抗原、增强 cDC1s 功能并重塑肿瘤微环境的新型免疫疗法至关重要。
为突破上述瓶颈，美国伊利诺伊大学芝加哥分校（University of Illinois Chicago）和西北大学 Feinberg 医学院（Northwestern University Feinberg School of Medicine）的研究团队开展了相关研究。他们提出一种级联抗原接力策略 —— 抗原捕获纳米颗粒转化树突状细胞疗法（ACT-DC），整合抗原捕获纳米颗粒（AC-NPs）与迁移型 CD103? cDC1s，旨在通过原位免疫接种激发系统性抗肿瘤免疫应答。该研究成果发表于《Nature Communications》，为解决实体瘤免疫治疗难题提供了新的思路和方法。
主要关键技术方法
- AC-NPs 的制备与表征：采用双乳化法合成基于聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚乙烯亚胺（PEI）的 AC-NPs，通过动态光散射（DLS）、扫描电子显微镜（SEM）等技术测定其粒径、表面电荷及形态，并利用蛋白质组学分析其抗原捕获能力。
- CD103? cDC1s 的体外培养：从骨髓中分离培养 CD103? cDC1s，通过添加粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和 FMS 样酪氨酸激酶 3 配体（FLT3L）诱导其分化，并通过流式细胞术鉴定表面标志物（如 CD103、Clec9A）。
- 体内肿瘤模型构建：建立 MC38 结肠癌、B16F10 黑色素瘤、CT-2A 胶质瘤等小鼠肿瘤模型，通过瘤内注射、静脉注射等方式评估 ACT-DC 的治疗效果，包括肿瘤生长曲线、生存率、免疫细胞浸润分析等。
- 免疫细胞分析与成像技术：利用流式细胞术分析肿瘤、引流淋巴结（tDLNs）及血液中的免疫细胞组成（如 CD8? T 细胞、CD4? T 细胞、调节性 T 细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等），通过共聚焦显微镜（CLSM）和活体成像技术（LagoX）观察 AC-NPs 与 cDC1s 的分布及抗原呈递过程。
研究结果
AC-NPs 高效捕获肿瘤抗原并激活 cDC1s
AC-NPs 通过疏水作用和静电吸附高效捕获肿瘤抗原，其表面正电荷（+41.2 mV）和 160 nm 粒径优化了抗原结合能力。蛋白质组学显示，AC-NPs 可捕获约 800 种肿瘤蛋白，包括突变蛋白（如 Hnrnpf、Aatf）和损伤相关模式分子（DAMPs），显著多于阴性对照纳米颗粒（NPNeg、NPPEG）。体外实验表明，AC-NPs 可增强 cDC1s 对抗原的摄取（荧光强度提高 2-3 倍）和表面抗原呈递分子（如 H-2K?-SIINFEKL）的表达，并诱导 cDC1s 活化（CD80?CD86?双阳性细胞比例增加 6 倍）。
ACT-DC 重塑肿瘤微环境并诱导系统性免疫应答
瘤内注射 ACT-DC 后，CD103? cDC1s 在肿瘤内的数量增加 5.8 倍，且从肿瘤边缘向中心扩散，形成更广泛的抗原呈递网络。AC-NPs 与 cDC1s 的协同作用促进其向引流淋巴结迁移，激活 CD8? T 细胞产生抗原特异性应答。在 MC38 模型中，ACT-DC 联合抗 PD1 抗体可使 75% 的小鼠肿瘤完全消退，并诱导长期免疫记忆，成功抵抗两次肿瘤 rechallenge。免疫细胞分析显示，治疗组小鼠血液和淋巴结中效应记忆 CD8? T 细胞（CD44?CD62L?）和中央记忆 CD8? T 细胞（CD44?CD62L?）显著增加，同时 Tregs 和 MDSCs 等免疫抑制细胞减少。
ACT-DC 在多种肿瘤模型中的广谱有效性
在低免疫原性的 B16F10 黑色素瘤和 CT-2A 胶质瘤模型中，ACT-DC 联合抗 PD1 抗体或放疗可显著延长小鼠生存期。在 B16F10 双侧肿瘤模型中，治疗一侧肿瘤可通过系统性免疫应答抑制对侧未治疗肿瘤的生长，证实其诱导的全身免疫效应。在 CT-2A 胶质瘤模型中，ACT-DC 联合放疗和抗 PD1 抗体使 50% 的小鼠肿瘤消退，且长期存活小鼠脑内肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与肿瘤相关髓系细胞（TAMCs）的比例显著升高，CD8?和 CD4? T 细胞浸润增加。
研究结论与讨论
ACT-DC 通过级联抗原接力机制，利用 AC-NPs 原位捕获肿瘤抗原并传递给迁移型 CD103? cDC1s，不仅增强了抗原呈递的效率和广谱性，还通过重塑肿瘤微环境为免疫细胞浸润创造了有利条件。该策略无需外源性抗原，可应对肿瘤抗原异质性，且与免疫检查点抑制剂或放疗联合使用时表现出显著的协同效应。其核心优势在于整合了纳米技术与细胞疗法，通过模块化设计实现了抗原捕获、呈递和微环境调控的多重功能。
尽管 ACT-DC 在临床转化中仍面临纳米颗粒毒性、cDC1s 大规模生产等挑战，但其在多种肿瘤模型中的优异表现为原位免疫接种提供了新范式。未来可进一步优化纳米颗粒成分或结合其他免疫调节因子，拓展其在更多肿瘤类型中的应用。该研究不仅加深了对肿瘤 - 免疫相互作用的理解，更为开发个性化癌症免疫疗法奠定了基础。
