腹侧苍白核 - 蓝斑 - 下丘脑外侧通路对小鼠大脑觉醒的调控机制研究

睡眠与麻醉神经环路机制研究仍存空白，尤其清醒状态下觉醒水平调控机制待解。徐医大学团队聚焦腹侧苍白核谷氨酸能（VPGlu）神经元，发现其通过 VPGlu- 蓝斑去甲肾上腺素能（LCNA）- 下丘脑外侧（LH）通路及 LH 中 α2a受体调控觉醒与麻醉，为相关研究提供新靶点。

　　大脑的觉醒状态如同身体的 “开关”，时刻调控着我们的意识、运动与对外界刺激的响应。从日常的清醒思考到手术中的麻醉状态，背后都离不开复杂神经环路的精密调控。然而，尽管科学家们对睡眠与麻醉的神经机制已有诸多探索，但清醒状态下觉醒水平的精细调控机制，尤其是不同脑区神经元如何协同作用、在麻醉过程中又扮演何种角色，仍存在许多未解之谜。例如，基底前脑在睡眠 - 觉醒周期和麻醉中作用显著，但其下属核团腹侧苍白核（VP）内不同类型神经元的具体功能，以及它们如何通过下游通路影响觉醒和麻醉，一直缺乏系统性的研究。

为填补这一空白，徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室等机构的研究人员开展了深入研究。他们聚焦于腹侧苍白核谷氨酸能神经元（VP^Glu），旨在揭示其在自然觉醒和异氟烷麻醉状态下对大脑觉醒的调控机制，以及潜在的神经通路。这项研究成果发表在国际知名期刊《Nature Communications》上，为理解觉醒与麻醉的神经基础提供了关键新视角。

研究人员主要采用了光遗传学、化学遗传学、光纤光度记录、电生理记录（EEG）、免疫荧光染色及病毒追踪技术等关键技术。其中，光遗传学和化学遗传学用于精准操控特定神经元的活性，光纤光度记录实时监测神经元活动变化，病毒追踪技术则用于揭示神经环路的连接方式。实验以雄性 C57BL/6 小鼠、Vglut2-Cre 小鼠和 DBH-Cre 小鼠为模型，通过病毒注射实现神经元的特异性标记和操控。

VP^Glu神经元调控自由活动小鼠的觉醒状态

研究发现，VP^Glu神经元对显著刺激（如新物体探索、社交互动）表现出活性增强，其活动水平与小鼠的运动状态密切相关。光遗传学刺激 VP^Glu神经元可减少小鼠不动时间（IM），增加运动时间（LM 和 NM），并改变 EEG 频谱，降低 δ 波功率、增加 α 和 γ 波功率，表明其具有提升觉醒和运动活动的作用。相反，化学遗传学抑制 VP^Glu神经元则延长不动时间，增强 δ 波功率，产生镇静效果。

VP^Glu神经元影响异氟烷麻醉的诱导与苏醒

在异氟烷麻醉模型中，双向调控 VP^Glu神经元显示出对麻醉的显著影响。光遗传学刺激 VP^Glu神经元延长异氟烷诱导的翻正反射消失（LORR）潜伏期，加速苏醒时翻正反射恢复（RORR）和运动功能恢复；而抑制 VP^Glu神经元则缩短 LORR 潜伏期，延迟苏醒。EEG 分析显示，刺激 VP^Glu神经元可降低麻醉深度相关的爆发抑制比（BSR），表明其能调节麻醉状态下的大脑觉醒水平。

VP^Glu→LC^NA→LH 通路的鉴定与机制

通过病毒追踪和电生理实验，研究证实 VP^Glu神经元直接单突触投射至蓝斑去甲肾上腺素能神经元（LC^NA），LC^NA再投射至下丘脑外侧（LH）。光遗传学刺激 VP^Glu-LC^NA通路可改变 EEG 频谱，调节麻醉诱导和苏醒，但效果弱于直接刺激 VP^Glu神经元。进一步研究发现，该通路通过促进 LH 中去甲肾上腺素（NE）释放发挥作用，且依赖 LH 中的 α_2a肾上腺素能受体。阻断 α_2a受体可消除通路激活对运动和麻醉的调控作用。

通路特异性与功能分化

研究还发现，VP^Glu至 LH 的直接投射虽能促进觉醒，但不参与麻醉调控，提示 VP^Glu神经元通过不同下游通路实现功能分化。逆行追踪显示，投射至 LC 和 LH 的 VP^Glu神经元为不同群体，进一步支持了通路特异性的功能分工。

研究结论与意义

本研究首次系统揭示了 VP^Glu-LC^NA-LH 通路在觉醒和麻醉中的关键作用，证明该通路通过调节 LH 中 NE 释放和 α_2a受体活性，实现对大脑觉醒状态的双向调控。这一发现不仅拓展了对腹侧苍白核功能的认知，也为理解麻醉状态下意识消失与恢复的神经机制提供了新框架。潜在意义在于，VP^Glu神经元及其下游通路可能成为调控觉醒障碍（如失眠、嗜睡症）和优化麻醉方案的新靶点，为开发更精准的麻醉药物和神经调控技术奠定了基础。此外，研究中揭示的神经环路复杂性，也为探索精神疾病（如抑郁症）中觉醒异常的机制提供了重要线索。