Tifcemalimab单药或联合Toripalimab治疗复发/难治性淋巴瘤的I期临床试验：BTLA/PD-1双通路阻断的协同抗肿瘤效应

为解决PD-(L)1抑制剂在复发/难治性淋巴瘤中的耐药问题，北京大学肿瘤医院团队开展了一项I期研究，评估抗BTLA抗体Tifcemalimab单药或联合抗PD-1抗体Toripalimab的疗效。结果显示，联合疗法在经PD-(L)1治疗失败的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中客观缓解率(ORR)达37.0%，中位无进展生存期(PFS)13.1个月，且安全性可控，为克服免疫治疗耐药提供了新策略。

　　

淋巴瘤治疗领域近年来虽因PD-1/PD-L1抑制剂的引入取得突破，但约30%的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者会出现原发性耐药，多数响应者也在1-2年内复发。更棘手的是，非霍奇金淋巴瘤患者从PD-(L)1单药治疗中获益有限。这种临床困境背后的机制，与肿瘤微环境中多重免疫抑制通路的共存密切相关。其中，B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)作为CD28受体家族成员，通过结合其配体HVEM传递抑制信号，与PD-1通路形成互补性免疫逃逸机制。

北京大学肿瘤医院朱军教授团队领衔的这项多中心I期研究，创新性地探索了全球首个抗BTLA抗体Tifcemalimab(JS004)单用或联合已上市PD-1抗体Toripalimab的临床潜力。研究采用经典3+3剂量递增设计，后续扩展阶段聚焦于疗效信号显著的cHL人群。通过系统评估安全性、药代动力学和初步疗效，该研究为双免疫检查点阻断策略提供了关键临床证据，成果发表于《Nature Communications》。

研究主要采用I期临床试验标准流程，包括剂量递增(3+3设计)、剂量扩展和适应症扩展三阶段。通过Lugano 2014标准评估肿瘤响应，利用免疫组化检测HVEM/PD-L1表达，并采用非房室模型分析药物代谢特征。患者来源覆盖中国14家医疗中心的71例复发/难治性淋巴瘤患者，其中46例接受联合治疗。

结果部分
患者特征
研究纳入71例重度经治患者，联合治疗组中91.3%为cHL患者，89.1%曾接受PD-(L)1治疗，81%对既往免疫治疗耐药。这类人群的中位既往治疗线数达3.5线，50%接受过≥2线PD-(L)1治疗，凸显研究人群的高度难治性。

安全性
Tifcemalimab在所有剂量水平均未达到最大耐受剂量(MTD)。联合治疗组32.6%患者出现3-4级治疗相关不良事件(TRAEs)，主要为发热(4.3%)和肺炎(4.3%)。6例(13.0%)因TRAEs停药，包括1例4级过敏性休克，但经糖皮质激素处理后均缓解。相较于PD-1单药治疗常见的≥30%高发TRAEs，联合方案显示出更具优势的安全性谱。

RP2D确定
基于药效学数据，当Tifcemalimab剂量≥1mg/kg时，BTLA受体占有率持续>80%。3mg/kg组观察到1例部分缓解(PR)，而10mg/kg组未显示剂量-效应优势。最终确定200mg固定剂量为推荐II期剂量(RP2D)，该剂量下药物暴露量与3mg/kg相当，且与Toripalimab联用时不产生药代动力学干扰。

疗效
在经PD-(L)1治疗失败的cHL患者中，联合方案ORR达35.3%，中位PFS 10.4个月。值得注意的是，对PD-(L)1原发耐药(治疗后3个月内进展)的亚组仍实现31.0%的ORR，中位缓解持续时间8.4个月。生物标志物分析显示，90%响应者存在HVEM表达，而两例HVEM阴性患者均未获益，提示HVEM可能作为预测标志物。

讨论与结论
该研究首次证实BTLA/PD-1双通路阻断在人体中的协同价值。相较于其他PD-1耐药后治疗方案(如LAG-3/TIM-3双抗或去甲基化药物联合PD-1)，Tifcemalimab联合Toripalimab在更重度经治人群中展现出相当的疗效(ORR 35.3% vs 30%)，且安全性更优。特别值得注意的是，联合方案对PD-1耐药机制的克服可能源于BTLA通路特有的SHP1磷酸酶招募能力，与PD-1依赖的SHP2形成互补抑制。

研究局限性在于单臂设计和样本量较小，但正在进行的III期验证性研究有望提供更确凿证据。这些发现不仅为cHL患者提供了新的治疗选择，更开创性地验证了BTLA作为免疫治疗新靶点的临床转化潜力，为肿瘤免疫联合治疗策略开辟了新路径。