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为探究阿来替尼联合贝伐珠单抗能否延缓 ALK 重排晚期 NSCLC 患者耐药，研究人员开展单臂 II 期试验（NCT03779191）。结果显示，12 个月 PFS 率 97.1%，36 个月 OS 率 87.9%，ORR 达 100%，且安全性可控，为 ALK 阳性 NSCLC 治疗提供新方向。
肺癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约 85%。间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排是 NSCLC 中重要的驱动基因突变，约 3%-9% 的 NSCLC 患者携带该变异。尽管第二代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿来替尼（alectinib）相比第一代药物显著延长了患者的无进展生存期（PFS），但仍有高达 25% 的患者在靶向治疗首年内出现疾病进展，且中枢神经系统（CNS）是常见的复发部位。如何延缓耐药、增强中枢神经系统保护成为 ALK 阳性 NSCLC 治疗的关键挑战。在此背景下，墨西哥国家肿瘤研究所（Instituto Nacional de Cancerología）的研究团队开展了一项单臂 II 期临床试验（ALEK-B，NCT03779191），探索阿来替尼联合抗血管生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab）作为一线治疗的疗效与安全性，相关成果发表在《Nature Communications》。
研究人员采用下一代测序（NGS）确认 ALK 重排状态，纳入 41 例晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者（17.1% 基线存在脑转移），给予阿来替尼（600 mg BID）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，每 3 周一次）治疗。研究主要终点为 12 个月 PFS 率，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、颅内无进展生存期（icPFS）、安全性及患者报告的生活质量（QoL）。
研究结果
生存结局显著改善
中位随访 34.5 个月时，12 个月 PFS 率高达 97.1%（95% CI 92.6–100），36 个月 PFS 率为 64.2%（95% CI 56.1–85.2），OS 率达 87.9%（95% CI 74.0–96.6）。与历史数据相比，阿来替尼单药治疗的 12 个月 PFS 率为 76%，而联合方案显著降低了早期进展风险，提示贝伐珠单抗的加入可能延缓了耐药机制的出现。
肿瘤缓解深度与持久性突出
ORR 达到 100%，其中 12.2% 的患者实现完全缓解（CR），中位至缓解时间为 1.34 个月，中位最大肿瘤缩小幅度达 84.9%。36 个月缓解持续率（DoR）为 62.6%，显示出联合治疗诱导的深度缓解具有长期持久性。
中枢神经系统保护效果显著
基线存在脑转移的 7 例患者中，85.7% 实现颅内缓解（ICR），3 例达到完全颅内缓解（CR）。36 个月 icPFS 率为 87.8%（95% CI 74.0–96.6），且无基线脑转移患者的新发脑转移累积发生率仅 8.8%，显著低于阿来替尼单药历史数据（16%），表明抗血管生成治疗可能通过抑制 VEGF 信号通路增强血脑屏障保护，减少中枢神经系统复发。
安全性与生活质量
治疗相关不良事件（AE）发生率为 97.5%，其中 3–4 级 AE 占 46.3%，主要包括蛋白尿（22.0%）、肝酶升高（ALT 17.1%、AST 9.8%），未发生治疗相关死亡。尽管 43.9% 的患者因蛋白尿等原因停用贝伐珠单抗，但阿来替尼维持治疗未受显著影响。患者生活质量（QoL）在治疗 12 个月时显著改善，并持续至 36 个月，咳嗽、呼吸困难等肺癌相关症状评分显著降低。
研究结论与讨论
该研究首次证实阿来替尼联合贝伐珠单抗在 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗中具有显著生存获益，不仅延长了 PFS 和 OS，还展现了强大的中枢神经系统保护作用，且安全性可控。机制上，ALK 与 VEGF 信号通路的双重抑制可能协同阻断 PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK/ERK 及缺氧通路，从而延缓耐药。尽管与第三代 ALK-TKI 洛拉替尼（lorlatinib）的头对头比较仍需进一步研究，但该联合方案为无法获取新型药物或存在合并症的患者提供了重要治疗选择。此外，研究中对 NGS 检测的严格要求确保了分子诊断的准确性，为精准分层治疗奠定了基础。未来需开展 III 期随机对照试验，明确该联合方案在高风险亚组（如 TP53 突变、CDKN2A/B 缺失）中的价值，并探索优化抗血管生成治疗的剂量与疗程，以平衡疗效与毒性。ALEK-B 试验的结果为 ALK 阳性 NSCLC 的治疗策略提供了新视角，推动了靶向联合抗血管生成治疗的临床转化。
