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为解决手性 α- 叔肼类化合物合成方法的局限性，研究人员开展 Cu 催化 α- 叔炔丙基底物与肼 / 羟胺的不对称炔丙基取代（APS）研究。发现三氟乙醇（TFE）可抑制副反应，结合空间受限吡啶双恶唑啉（PYBOX）配体实现高对映选择性，为药物合成提供新途径。
在药物研发的广阔领域中，手性胺类化合物宛如闪耀的明星，广泛存在于药物、生物探针和农用化学品之中，其便捷合成更是未来药物发展的关键钥匙。肼作为胺家族中备受瞩目的子类，其衍生物不仅是合成氮杂环的多功能中间体，更是药物设计中卓越的药效基团。然而，随着季碳在药物发现中成为重要元素，手性 α- 叔肼的应用日益增多，现有的合成方法却存在明显不足，如酶拆分、亲核试剂加成等策略在底物范围和选择性上都有较大局限，开发高效合成多样手性 α- 叔肼的方法迫在眉睫。
为攻克这一难题，华东师范大学等机构的研究人员开展了深入研究。他们利用铜催化 α- 叔炔丙基底物与肼、羟胺的不对称炔丙基取代（APS）反应，成功开发出一种高对映选择性的合成策略，相关成果发表在《Nature Communications》。
研究中用到的主要关键技术方法包括：通过核磁共振（NMR）分析和密度泛函理论（DFT）计算探究反应机理及溶剂作用；利用手性高效液相色谱（HPLC）测定对映体过量值（e.e.）；采用 X 射线晶体学分析确定化合物的绝对构型；借助紫外 - 可见光谱（UV-vis）和电子顺磁共振光谱（EPR）研究铜配合物的性质。
反应开发
研究人员首先评估了不同肼衍生物在 α- 苯基炔丙基碳酸酯（1a）的 APS 反应中的表现，发现苯甲酰肼（2a）能得到目标产物，但与苯胺的类似反应相比，该反应合成 α- 叔炔基肼并非易事。接着考察空间受限的 PYBOX 配体，发现带有苄硫基屏蔽基团的配体 L9 能显著提高对映选择性。引入三氟乙醇（TFE）作为溶剂后，反应产率和对映选择性大幅提升，通过 NMR 和 DFT 计算证实 TFE 与肼形成氢键加合物，稳定了反应中间体。
底物拓展
在优化条件下，该反应对芳基和脂肪酮衍生的炔丙基碳酸酯均表现出色，能以良好至优异的产率和对映选择性得到目标产物。此外，羟胺作为亲核试剂也能顺利反应，合成光学活性 α- 叔炔基羟胺。研究还拓展至 α- 叔炔基环氧化物、环状碳酸酯和 α- 羟基羧酸酯等底物，展现了该方法广泛的底物适用性。
应用探索
该合成方法具有良好的 scalability，可轻松制备克级手性 α- 叔炔基肼。产物中的炔基和肼基可作为合成手柄，进行多样化转化，如金催化分子内氢化胺化、与异氰酸酯的串联反应等，还能与药物片段结合进行后期修饰，为药物和生物活性化合物的合成提供了丰富的可能性。
机理研究
通过 X 射线晶体学分析发现，配体的苄硫基增强了与铜的结合，形成更紧凑的手性口袋。非线性效应（NLE）研究表明反应中可能存在双铜配合物作为活性物种。DFT 计算显示，TFE 的氢键作用稳定了优势过渡态，加剧了不利过渡态的空间排斥，从而实现高对映选择性。
这项研究开发的高对映选择性铜催化 APS 反应，借助空间受限的 PYBOX 配体和 TFE 溶剂，成功解决了 α- 叔炔基肼合成中的难题，为手性 α- 叔肼和氮杂环化合物的合成提供了高效途径。其广泛的底物范围和多样的转化应用，不仅丰富了有机合成方法学，更为药物研发中复杂手性分子的构建打开了新的大门，有望在医药、农药和材料科学等领域引发新的研究热潮。
