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该综述聚焦纳米技术在白血病治疗中的应用，探讨其通过纳米材料（如脂质体、聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒）实现靶向药物递送、免疫细胞激活及克服耐药性的机制，分析临床转化挑战如毒性和监管障碍，展望其改善患者预后的潜力。
白血病治疗现状与纳米技术的革新价值
白血病作为一类血液恶性肿瘤，以骨髓中异常白细胞失控增殖为特征，全球年新发病例占癌症总数的 3.2%，死亡率达 2.8%。传统化疗因缺乏选择性导致全身毒性，免疫疗法如嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法虽有突破，但面临耐药性、免疫逃逸及毒副作用等挑战。纳米技术凭借纳米材料（1-100 nm）的独特物理化学性质，如小尺寸、大表面积和多功能负载能力，为靶向递送药物与精准免疫调控提供了新路径。
纳米材料的分类与作用机制
脂质体：精准递送与免疫协同
脂质体是由磷脂双分子层构成的球形囊泡，可封装亲水 / 疏水药物（如阿霉素、siRNA）及免疫佐剂（如 CpG 寡核苷酸）。通过表面修饰配体（如抗 CD19 抗体），可靶向 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）表面抗原，减少对健康造血细胞的损伤。例如，聚乙二醇（PEG）化脂质体偶联抗 CD33 抗体，可显著增强急性髓系白血病（AML）细胞对药物的摄取，降低脱靶效应。此外，脂质体还可共递送 RNA-LPX（RNA - 脂质复合物），诱导树突状细胞（DCs）活化，增强 CD8? T 细胞对白血病相关抗原（如 WT1）的应答。
聚合物纳米颗粒：控释药物与微环境调控
聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）等聚合物纳米颗粒具有可控释药特性，适合白血病动态微环境（如骨髓龛）的长期治疗。其表面修饰透明质酸可靶向白血病干细胞（LSCs）表面高表达的 CD44 受体，如 PLGA 纳米颗粒负载地西他滨，可重编程 AML 细胞表观遗传，增强后续免疫治疗敏感性。此外，通过释放抗炎细胞因子（如 IL-10），聚合物纳米颗粒可调节骨髓基质，削弱 LSCs 的免疫逃逸能力。
无机纳米材料：多功能诊疗一体化
金纳米颗粒（AuNPs）、氧化铁纳米颗粒（IONPs）等无机材料兼具光学、磁学特性。AuNPs 偶联适配体（如靶向 CD123 的适配体）可通过近红外光触发光热效应，选择性杀灭 AML 细胞；IONPs 则可同时用于药物递送与磁共振成像（MRI），在磁场引导下精准富集于 AML 骨髓病灶，提高阿霉素的局部浓度。然而，无机材料的潜在细胞毒性（如活性氧 ROS 生成）需通过表面包覆（如二氧化硅）加以控制。
核靶向纳米技术：突破耐药屏障
针对多药耐药（MDR）机制，核靶向纳米颗粒通过偶联核定位信号（NLS）肽，将拓扑替康等 DNA 损伤剂直接递送至白血病细胞核，规避 P - 糖蛋白介导的药物外排。2024 年一项临床前研究显示，NLS 修饰脂质体可使 MDR-AML 细胞内拓扑替康核蓄积量增加 3 倍，显著增强 DNA 双链断裂效应，为复发 / 难治性白血病提供新策略。
纳米材料的免疫调节机制
激活固有免疫与适应性免疫
纳米材料通过与模式识别受体（如 Toll 样受体 TLRs）相互作用，激活 DCs 成熟与抗原呈递。例如，二氧化硅纳米颗粒通过促进抗原从内体逃逸至胞质，增强 MHC-I 类分子交叉呈递，诱导 CD8? CTL 应答；金纳米颗粒偶联抗 CD28 抗体可模拟共刺激信号，协同抗原递呈细胞（APCs）激活 T 细胞，在 B-ALL 模型中使 CD8? T 细胞增殖率提升 40%。
细胞因子调控与微环境重塑
聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒可局部释放 IL-2 等细胞因子，在 AML 病灶内将 IFN-γ 水平提升 3 倍，增强自然杀伤细胞（NK）与 CTL 活性，同时避免全身给药引发的细胞因子风暴。氧化铁纳米颗粒（IONPs）通过激活补体系统，诱导 TNF-α 等促炎因子分泌，招募固有免疫细胞至白血病微环境，而碳纳米管（CNTs）则通过下调 IL-6、上调 IL-10，减轻移植后移植物抗宿主病（GVHD）。
免疫检查点调控
纳米载体可递送 PD-L1 siRNA 等分子，沉默白血病细胞免疫逃逸通路。例如，聚合物纳米颗粒递送 PD-L1 siRNA，可恢复 T 细胞对 AML 细胞的杀伤功能；光激活沉默 NK 细胞外泌体（LASNEO）结合光动力疗法，不仅诱导肿瘤细胞凋亡，还可将肿瘤相关巨噬细胞从 M2 型（促肿瘤）极化为 M1 型（抗肿瘤），增强免疫监视。
临床转化挑战与未来方向
尽管纳米技术展现出显著潜力，但其临床应用仍面临多重挑战：
- 生物分布与毒性：纳米材料在血液丰富的白血病微环境中分布不均，且可能被网状内皮系统清除，需通过仿生涂层（如白血病细胞膜伪装）提高靶向性；
- 规模化生产：标准化合成工艺与质量控制是实现临床级生产的关键；
- 跨物种差异：小鼠模型难以完全模拟人类白血病免疫微环境，需开发更贴近临床的转化模型；
- 联合治疗策略：纳米免疫疗法与化疗、放疗、基因编辑（如 CRISPR-Cas9）的协同应用，可能克服单一疗法局限性，例如 mRNA 疫苗联合抗 CTLA-4 抗体，在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。
结论
纳米技术为白血病治疗带来革命性突破，通过靶向递送、免疫调控及多模态治疗，有望解决传统疗法的毒性与耐药性难题。未来需进一步优化纳米材料设计，深化对其与免疫系统相互作用的理解，并推动临床转化研究，以尽早实现精准医疗目标，改善患者预后。
