编辑推荐：
本综述聚焦成人癫痫门诊中的单基因癫痫，探讨其基因驱动治疗方法。指出遗传因素在癫痫病因中作用重要，成人单基因癫痫诊断率与儿童相近，虽多数基因驱动疗法仍处研究阶段，但遗传检测对成人癫痫管理意义重大。
成人癫痫门诊中的单基因癫痫及基因驱动治疗方法
引言
遗传因素对癫痫病因的贡献早已被认知，早于当前 “基因组时代”，且在最新的国际抗癫痫联盟（ILAE）癫痫分类框架中，遗传因素被列为重要病因类别，需在诊断时早期考虑。癫痫的遗传结构多样，包括单基因、染色体、线粒体疾病，以及多基因贡献等。除种系遗传变异外，脑限制性体细胞变异也是局灶性癫痫的重要病因，尤其与皮质发育畸形（MCD）相关。
单基因癫痫与 “癫痫相关基因”
1995 年发现首个癫痫相关基因 CHRNA4，开启了单基因癫痫的研究。单基因癫痫由单个基因变异主导临床表型，而多数非获得性癫痫（如特发性全面性癫痫（IGE）、非获得性局灶性癫痫（NAFE））为复杂多基因遗传。随着下一代测序（NGS）技术发展，癫痫相关基因发现激增，目前已知多数与发育性和癫痫性脑病（DEE）或早发性神经发育和代谢性疾病相关，其中 90% 的癫痫相关基因与 DEE 或相关疾病有关，剩余 10% 涉及遗传全面性癫痫（GGE）、NAFE 等。
成人门诊中的单基因癫痫
尽管单基因癫痫研究多聚焦儿童，尤其严重早发性癫痫如 DEE，但多数患儿存活至成年，需成人癫痫服务。成人癫痫中，青少年可能带着已确诊的遗传诊断进入成人医疗，然而许多成年癫痫患者未受益于近年遗传诊断进展。随着基因驱动疗法兴起，成人癫痫患者的遗传病因评估愈发重要。
遗传全面性癫痫（GGE）
GGE 以全面性发作和 EEG 广泛性棘波活动为特征，遗传结构复杂多基因，常见和罕见遗传变异均贡献疾病风险。IGE 是最常见 GGE，占所有癫痫 15-20%，单基因病因罕见，仅 1-2%，涉及 GABRA1、GABRG2、SLC2A1 等基因，且这些变异可新发或遗传，常表现不完全外显和家族内表型异质性。约 3% 的 IGE 患者存在复发性拷贝数变异（CNV），如 15q13.3 和 16p13.11，增加患病风险但非完全因果。
非获得性局灶性癫痫（NAFE）
NAFE 为非已知获得性因素引起的局灶性癫痫，涵盖散发性和家族性综合征，可无结构性异常或与 MCD 等相关，遗传异质性高。约 30 个基因与单基因 NAFE 相关，诊断率因综合征和临床因素而异，家族性局灶性癫痫综合征单基因病因明确，如自限性新生儿 / 婴儿癫痫、常染色体显性睡眠相关 hypermotor 癫痫（ADSHE）等，而散发性 NAFE 单基因病因罕见，诊断率 0-12%。
GATOR1 相关局灶性癫痫
GATOR1 复合体基因（DEPDC5、NPRL2、NPRL3）变异是 NAFE 最常见单基因病因，属常染色体显性遗传，外显率约 60%。其相关癫痫包括有 / 无结构性异常的局灶性癫痫，常药物难治性，且增加癫痫猝死（SUDEP）风险，约四分之一伴 FCD II 型。鉴定出 GATOR1 变异对临床管理有重要意义，如提示进一步脑成像、关注 SUDEP 风险、暗示手术效果及潜在基因驱动治疗（如 mTOR 通路抑制剂）。
家族性局灶性癫痫综合征
NAFE 包含多种已确定单基因病因的家族性综合征，多数为常染色体显性遗传，但外显率不完全，家族史可能缺失。自限性新生儿 / 婴儿局灶性癫痫单基因病因诊断率超 80%，但成人门诊少见，因多数儿童期缓解，部分可在青春期或成年发病。其他家族性局灶性癫痫综合征如 ADSHE、常染色体显性癫痫伴听觉特征（ADEAF）等，发病年龄可变，常持续至成年，单基因病因在家族性中较高，散发性较低。
其他局灶性癫痫
看似获得性的局灶性癫痫可能有潜在单基因病因，如 COL4A1 和 COL4A2 变异相关的孔洞脑囊肿，结构性病变如海绵状血管瘤和动静脉畸形也可能由单基因引起。
进行性肌阵挛癫痫（PME）
PME 罕见，以进行性肌阵挛、神经认知衰退等为特征，发病多在儿童晚期或青春期，也可成年首次发作。约 80% 可确立遗传诊断，近 50 个基因与之相关，包括经典 PME 基因和其他癫痫表型相关基因。怀疑 PME 时需行 NGS 遗传检测，但需注意重复扩增可能需特定检测方法，线粒体 DNA 变异也需专门分析。
家族性成人肌阵挛癫痫（FAME）
FAME 为罕见常染色体显性遗传病，青春期或成年发病，以皮质肌阵挛、肌阵挛发作和罕见全面性强直 - 阵挛发作等为特征，病程较 PME 温和但可缓慢进展。由六个基因（SAMD12、STARD7 等）的非编码内含子五核苷酸重复扩增引起，重复扩增长度与发病年龄和 severity 相关，目前无基因驱动疗法，治疗基于对症药物。
发育性和癫痫性脑病（DEE）
DEE 是罕见严重神经发育障碍，多婴儿或儿童期起病，以药物难治性癫痫、发育迟缓等为特征。儿童 DEE 单基因病因诊断率 24-55%，成人 DEE 遗传诊断率与儿童相当（23-50%），但成人因早期病史缺失等，综合征诊断和治疗挑战大。SCN1A 是最常见癫痫相关基因，其变异可引起 Dravet 综合征等，成人中仍有许多未确诊病例，遗传发现可辅助临床诊断。
成人 NGS 研究中鉴定的单基因癫痫
通过 PubMed 文献检索，分析 17 项成人癫痫诊断 NGS 研究，涵盖 3887 例个体，诊断率 < 3%-50%，差异源于研究人群和检测方法。最常见致病基因包括 SCN1A、DEPDC5、MECP2 等，与儿童研究有重叠也有差异，如 KCNQ2 在儿童常见，成人少见。GATOR1 复合体基因在成人 NAFE 研究中更常见，可能与研究时间和检测 panel 设计有关。此外，部分单基因癫痫因儿童期死亡率高，成人门诊较少见，且成人表型、自然史和预后数据匮乏。
哪些成人应接受遗传检测？
成人癫痫伴智力残疾 / 神经发育障碍，尤其早发性癫痫，遗传诊断率与儿童相当，NAFE 诊断率较低但家族史阴性不能排除遗传病因。遗传检测推荐用于 DEE、伴神经发育障碍等的成人癫痫患者，检测策略首选全外显子测序（WES）或全基因组测序（WGS），若未确诊可考虑 CNV 分析等。目前遗传检测主要用于诊断，未来可结合药物基因组学指导个体化治疗。
基因驱动治疗方法
遗传诊断为癫痫患者带来基因驱动治疗可能，即 “精准医学”，旨在通过靶向分子遗传病因和病理生理学改善治疗。基因驱动疗法分为替代 / 替代疗法、循证抗癫痫药物（ASM）使用、新型或重新利用的靶向疗法、疾病修饰基因疗法、药物基因组学指导疗法五类。目前多数单基因癫痫无可用靶向疗法，疾病修饰基因疗法仍处研发或临床试验阶段，证据多来自开放标签试验等，且多数研究仅纳入儿童，成人疗效和耐受性未知。尽管如此，成人遗传诊断后调整治疗可带来改善，如 SCN1A、SLC2A1 等变异患者。
成人单基因癫痫的基因驱动治疗
成人癫痫 NGS 研究中，10-71% 的遗传诊断对临床管理有影响，包括 ASM 选择、代谢治疗启动等，但多数研究未报告治疗结果。现有基因驱动疗法如针对 SCN1A 相关 Dravet 综合征的 stiripentol、 cannabidiol 等，成人数据有限，部分药物成人响应率可能较低，不良反应更常见。临床 trials 应纳入成人，以评估疗效和安全性，尽管基因疗法可能存在 “治疗窗口” 问题，但动物模型显示部分基因疗法成年后给药仍可能带来临床益处。
成人基因驱动治疗的挑战
成人癫痫患者可能错过儿童期遗传检测机会，且成人癫痫门诊遗传检测普及不足，尤其资源匮乏地区。关于成人单基因癫痫的文献匮乏，治疗响应数据稀缺，需加强成人表型研究，将成人纳入临床试验，利用综合征或基因特异性登记处收集数据。基因疗法的 “治疗窗口” 和复杂遗传结构（如单基因癫痫可能涉及多基因背景）也给治疗带来挑战，需进一步研究。
结论
遗传因素在癫痫病因中重要，需早期考虑。成人癫痫患者可能未受益于儿童期遗传检测，单基因病因对管理有重要意义，成人遗传诊断率与儿童相当。基因驱动疗法不断涌现，但证据不足，且多数研究仅限儿童，成人数据匮乏。成人遗传检测和纳入临床试验至关重要，同时需认识到单基因癫痫遗传结构的复杂性，以推动精准治疗发展。
