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本综述聚焦转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM），介绍其分子特征、预后因素，重点梳理局部区域治疗（如肝靶向疗法）和系统治疗（如 Tebentafusp 等免疫疗法、靶向疗法）进展，展望多学科联合及个性化治疗方向。
葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的眼内恶性肿瘤，虽可通过放疗和眼球摘除术有效控制局部病灶，但约 50% 患者会发生转移，肝是主要转移部位，中位生存期不足一年。其具有独特的分子特征，与皮肤黑色素瘤（CM）不同，UM 的致癌驱动突变主要为 GNAQ 和 GNA11，而非 CM 中的 BRAF 和 NRAS，且肿瘤突变负荷（TMB）较低，呈 TMB-L 状态，这可能是其对免疫检查点抑制剂（ICI）响应有限的原因之一。
预后相关因素
- 细胞遗传学与转录组学：3 号染色体单体（monosomy 3）是高危黑色素瘤的指标，与更差的预后相关，而 6p 增益则是预后良好的预测因子。基因表达谱（GEP）将原发性 UM 分为低风险的 1 类和高风险的 2 类，1 类多与 3 号染色体二倍体、6p 增益相关，2 类则与 3 号染色体单体等不良预后因素相关。
- 组织病理学：原发肿瘤厚度、位置、细胞类型等均影响预后，如肿瘤厚度每增加 1 毫米，转移率显著上升，上皮样细胞类型和高有丝分裂数也是不利预后因素。
- 循环肿瘤 DNA（ctDNA）： pretreatment ctDNA 检测在 mUM 患者中阳性率较高，且与疾病负荷和总生存期显著相关，治疗前 ctDNA 水平可预测患者预后。
- 预后工具：除 AJCC TNM 分期系统外，结合染色体 3 和 8q 状态或肿瘤基因表达谱可提供更全面的预后评估，如 TCGA 预后分组和 LUMPO 等工具。
转移性疾病的治疗
局部区域治疗
- 手术治疗：对于转移灶有限的患者，肝切除术可显著改善长期生存，显微镜下完全切除（RO 切除）患者的中位总生存期可达 27 个月。但肝移植治疗 UM 肝转移效果不佳，术后复发率高。
- 消融治疗：射频消融（RFA）和激光诱导热疗（LITT）等消融技术在 UM 肝转移治疗中显示出一定疗效，如立体定向 RFA 治疗 mUM 患者的中位总生存期达 38 个月。
- 区域化疗：包括肝动脉灌注（HAI）、隔离肝灌注（IHP）和经皮肝灌注（PHP）等，其中 PHP 在临床试验中显示出较好的疗效，客观缓解率达 36.3%，中位总生存期为 20.5 个月。
- 栓塞治疗：经动脉化疗栓塞（TACE）、载药微球 TACE（DEB-TACE）和放射栓塞（SIRT）等技术均有应用，SIRT 在中期分析中显示出比 TACE 更好的临床活性。
系统治疗
- 免疫治疗：
- 免疫检查点抑制剂（ICI）：单药 ICI 在 mUM 中临床活性有限，双药 ICI 联合（如 nivolumab 加 ipilimumab）在部分试验中显示出一定疗效，客观缓解率约 11.1%-15.6%，中位总生存期约 15.0-16.1 个月。
- 肿瘤疫苗与溶瘤病毒疗法：树突状细胞疫苗在部分患者中显示出较长的总生存期，溶瘤病毒 RP2 与 nivolumab 联合在预处理患者中显示出显著的抗肿瘤活性。
- 自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法：在临床试验中，TIL 疗法在 mUM 患者中取得了一定的缓解率，显示出克服 UM 肿瘤微环境免疫抑制的潜力。
- ImmTACs：Tebentafusp 是首个获批用于 mUM 的 ImmTAC，在关键 III 期试验中，与对照治疗相比，显著延长了 HLA-A*02:01 阳性患者的中位总生存期（21.6 个月 vs 16.9 个月），但其与 ICI 的用药顺序对疗效的影响仍需进一步研究。
- 靶向治疗：
- MAPK 通路抑制剂：MEK 抑制剂 selumetinib 在 II 期试验中显示出比化疗更好的临床活性，但耐药问题限制了其应用，联合 HDAC 抑制剂等策略正在探索中。
- 蛋白激酶 C（PKC）抑制剂：Darovasertib 在 I 期试验中显示出一定的疗效，与 crizotinib 联合的初步数据显示出优于当前标准治疗的潜力，正在进行 II/III 期试验。
- PI3K/AKT 通路抑制剂：Roginolisib 是一种 PI3Kδ 变构调节剂，在 I 期试验中显示出一定的疾病控制率，正在进行 II 期试验。
- 其他靶点抑制剂：针对 MET、FAK 等靶点的抑制剂也在研究中，但目前临床效果尚有限。
- 抗体 - 药物偶联物（ADC）：如 DEDN6526A、Glembatumumab vedotin（GV）、NN3201 和 DYP688 等，部分在临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性，DYP688 在 GNAQ/11 突变的 UM 模型中显示出持久的肿瘤消退。
- 表观遗传策略：包括 HDAC 抑制剂、PRMT5 抑制剂和 BET 蛋白抑制剂等，如 HDAC 抑制剂 entinostat 与 pembrolizumab 联合在 II 期试验中显示出一定的疗效，正在探索其在 UM 治疗中的应用。
结论与展望
UM 因其独特的分子特征和高转移性，治疗挑战巨大。Tebentafusp 的获批是 UM 治疗的里程碑，而局部区域治疗和多种系统治疗策略的发展为患者带来了新希望。未来，需进一步利用基因组和转录组分析，开发合理的联合治疗策略，整合免疫治疗、靶向治疗和表观遗传调节剂，以克服肿瘤耐药，实现个性化治疗。多学科协作和创新疗法的研发将是改善 UM 患者预后的关键。
