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本文综述银（I）膦配合物在癌症治疗中的进展，其具结构多样性和抗癌特性，可诱导细胞凋亡（如线粒体破坏、磷脂酰丝氨酸外化等），克服传统疗法耐药性，对比其他金属药物优势显著，展望其临床潜力与挑战。
1 引言
癌症是重大全球健康问题，2020 年新发病例超 1900 万，死亡超 1000 万。传统疗法如化疗、放疗等存在全身毒性、选择性差和耐药性等局限。铂基化疗药物（如顺铂）是癌症治疗的基石，但其存在肾毒性、肝毒性等剂量限制性副作用，且癌细胞对其耐药性不断增加，因此亟需寻找毒性更低、选择性更高的金属基替代药物。
银（I）配合物因其独特作用模式和较低全身毒性，近年来作为有前景的抗癌剂受到关注。银的药用历史悠久，但其抗癌特性最近才被系统研究。银化合物的细胞毒性主要归因于 Ag?离子的可控释放，其与细胞靶点相互作用诱导细胞凋亡和氧化应激。配体的选择通过调节银（I）配合物的溶解度、稳定性和生物利用度，显著影响其生物学特性。
膦配体在与银（I）中心配位形成具有强抗癌活性的结构多样配合物方面显示出潜力。这些配合物表现出多种几何结构，最常见的是线性，还有三角平面、四面体等，每种结构都影响其作用机制。尽管银（I）膦配合物具有潜力，但在肿瘤学中仍未被充分研究，其治疗意义尚未完全实现。本综述批判性地研究了银（I）膦配合物在癌症治疗中的设计、结构特征和生物学性能的最新进展，强调了它们克服耐药机制、诱导细胞凋亡和选择性靶向癌细胞的能力，还概述了关键挑战，包括稳定性和配体优化，并提出了未来研究方向，以促进这些化合物转化为临床可行的化疗药物。
2 金属基抗癌化合物
2.1 铂基抗癌配合物
铂基抗癌药物仍然是最成功的金属衍生化疗药物，几十年来广泛用于治疗各种癌症。其中，顺铂（cis-diamminedichloroplatinum；CDDP）及其衍生物，包括卡铂、奥沙利铂、洛铂、奈达铂和庚铂，是处方最广泛的。这些药物已被美国食品和药物管理局（US-FDA）批准，并在全球癌症治疗方案中获得认可。值得注意的是，卡铂和奥沙利铂在较高剂量下毒性较低，其作用机制包括破坏 DNA 复制和 RNA 转录，导致 DNA 加合物的形成，从而阻止细胞周期并诱导细胞凋亡。
尽管铂基药物如 CDDP 在治疗宫颈癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌和小细胞肺癌等方面具有治疗效果，但存在显著的副作用，包括肾毒性（可能在十天内发生）、神经毒性、耳毒性（影响听力和平衡）、高血压、血管损伤和心肌损伤，这些通常与心肌细胞线粒体功能障碍有关。此外，儿科患者体内铂的积累与致命的胃肠道毒性、心血管疾病和呼吸系统并发症有关。癌细胞对 CDDP 治疗的耐药性增加，被认为是由于细胞凋亡的抑制和氧化还原稳态的破坏，然而，这种耐药性的具体机制仍在研究中。
2.2 金基抗癌配合物
金（Au）配合物作为细胞毒性和抗癌剂的潜力日益受到关注。流行病学和实验研究表明，金基金属药物具有显著的抗癌特性。早期研究表明，配合物 [Au (DPPE)?] Cl（DPPE：双（二苯基膦基）乙烷）在体内治疗 B16 黑色素瘤和 P388 白血病有效，在体外对这些癌细胞系也显示出细胞毒性。金配合物的亲脂性有助于其选择性靶向细胞膜和线粒体膜，使 [Au (DPPE)?] Cl 能够接近关键的细胞内靶点。鉴于金配合物在各种癌细胞系中的显著毒性和线粒体积累，这种亲脂性驱动的靶向是开发金配合物的关键。
Auranofin 最初作为治疗类风湿性关节炎的药物，是第一个被发现的金（I）单膦衍生物，在体内（P388 小鼠白血病）和体外（B16 黑色素瘤和 P388 白血病）模型中具有抗增殖特性，它还显示出对微生物感染的疗效。此外，带有膦配体的金（I）配合物在 OVCAR8（卵巢癌）细胞中诱导高水平的活性氧（ROS），并显著增加 caspase 活性。
含二膦供体配体的金（I）配合物是有效的抗癌剂，主要通过抑制 DNA 拓扑异构酶 II（Topo II）。拓扑异构酶 I 和 II 对 DNA 复制、维持基因组稳定性和有丝分裂期间准确的染色体分离至关重要。在其他地方，合成的具有膦硫化物配体的 Au（I）配合物在 A549（肺癌）和 SKOV3（卵巢癌）细胞系上进行了评估，这些配合物表现出强大的细胞毒性，A549 的 IC??值低于 50μM，SKOV3 细胞低于 5μM，这些化合物通过阻止 DNA 松弛和促进 DNA 超螺旋来抑制 Topo I 酶活性，从而损害细胞分裂。Au（III）四苯基卟啉氯化物 [Au (TPP)] Cl 对结直肠癌细胞（HT-29 和 HCT-116）的影响表明，细胞凋亡是通过内源性途径触发的，caspases-3 和 - 9 被激活，聚 ADP - 核糖聚合酶（PARP）被切割，同时促凋亡的 Bcl-2 相关 X 蛋白（Bax）被上调。
尽管金基配合物具有有前景的抗癌活性，但其临床应用仍然有限。一个显著的缺点是金倾向于在细胞内积累，导致副作用，这种生物积累可引起皮肤病，如皮炎、肾病和血小板减少（血小板缺乏）。这些毒性，加上对其长期影响和作用机制的不完全了解，阻碍了金配合物在癌症治疗中的广泛应用，正在进行的研究正在解决这些限制，并优化金 - 膦配合物的治疗潜力。
2.3 钌基抗癌配合物
钌（Ru）位于过渡金属第二排的中心，表现出早期和晚期过渡金属的特征。其路易斯酸性但亲氧性较低的性质使其具有独特的性质，广泛应用于太阳能、电子、合金、催化以及诊断和治疗药物等行业。钌配合物因其生物活性和潜在的抗癌作用，在药物化学中获得了认可，特别是在治疗化疗耐药肿瘤方面。钌在两种主要氧化态 Ru（II）和 Ru（III）中具有化学稳定性，这有助于其在治疗应用中的多功能性。钌基配合物通常采用八面体分子几何结构，具有良好的水溶性和缓慢的配体交换动力学，能够与生物靶点长时间相互作用。
Dwyer 等人对钌的生物活性进行了最早的研究之一，他们开发了一系列钌多吡啶配合物。这些配合物阳离子表现出高生物活性、化学稳定性和配位饱和度，缺乏特定的活性基团或中心，它们的生物活性似乎是整个阳离子的功能，而不是单独的金属原子。由于它们的电荷离域，它们的行为更像有机化合物，尽管电荷幅度更高。这项开创性的工作激发了人们对钌配合物在癌症治疗中作用的极大兴趣，多年来导致了许多钌基化合物的合成和研究。据报道，Ru（II）多吡啶配合物有效地诱导了几种癌细胞系的细胞凋亡，包括 A549（肺癌）、MCF-7（乳腺癌）、HeLa（宫颈癌）和 Hs294T（黑色素瘤），其凋亡机制涉及细胞色素 c 从线粒体释放，然后通过自催化切割激活 caspase-3。
Liang 等人合成了三种具有咪唑环配体的 Ru（II）配合物，这些配合物在四种癌细胞系中表现出中等的细胞毒性，其中 B16 黑色素瘤细胞显示出活性氧（ROS）产生增加，升高的 ROS 水平导致线粒体功能障碍并触发细胞凋亡。另一篇报道认为，含有双氨基膦配体的芳烃 Ru（II）配合物 GA105 和 GA113 能有效诱导 A375 黑色素瘤细胞活力的剂量依赖性降低，GA105 的 IC??值为 6.72μM，GA113 为 8.76μM，重要的是，这些配合物对非恶性 HEK-293 胚胎肾细胞没有毒性，因此突出了它们的选择性细胞毒性。特别是 GA113，通过流式细胞术显示出与细胞凋亡一致的形态学变化，其中很大比例的细胞转移到晚期凋亡象限（10μM 时为 28.83%；20μM 时为 73.97%）。Ru（II）配合物通过破坏关键细胞过程并在与癌细胞内的 DNA 和蛋白质相互作用时促进程序性细胞死亡来发挥这些抗癌作用。
尽管钌配合物在临床前研究中表现出有前景的抗癌特性，但由于几个挑战，它们的广泛临床应用仍然有限。一个主要限制是对其药代动力学和生物分布的不完全了解，这引起了对非靶组织中潜在积累和长期毒性的担忧。此外，不同肿瘤类型之间观察到的疗效差异以及体外和体内结果之间的不一致性阻碍了这些化合物向临床实践的转化。此外，钌配合物诱导细胞凋亡和与细胞成分相互作用的精确分子机制尚未完全阐明，需要进一步研究以优化其治疗潜力，解决这些挑战对于推进基于钌的癌症治疗至关重要。
2.4 其他金属基抗癌配合物
非铂金属基抗癌药物，如铱（III）、锇（II）（如配合物 3a-e）和铋（III）配合物，由于其独特的作用机制，最近作为铂基药物的有前途的替代品而受到关注。一项值得注意的研究报告了十二种新型半三明治铱（III）配合物的开发，这些配合物含有咪唑并菲咯啉或菲咯啉配体。这些配合物不同于通常研究的环金属化类似物，具有抗水解的 Ir-Cl 键、强配位稳定性和固有发光性。其中，配合物 Ir6 表现出最强的抗增殖活性，其 IC??值几乎是顺铂对 A549 肺癌细胞的两倍，并且对正常支气管上皮细胞的选择性更高。Ir6 还表现出抗迁移作用，并通过非能量依赖性摄取机制起作用，优先在溶酶体中积累。这种定位触发了溶酶体到线粒体的凋亡级联反应，其特征是溶酶体膜破坏、组织蛋白酶释放、ROS 升高、NADH 氧化、线粒体膜去极化和 G1 期细胞周期停滞。蛋白质印迹分析通过 LAMP-1 的下调和组织蛋白酶 B 和细胞色素 C 的上调证实了这种凋亡途径，这标志着与顺铂的 DNA 靶向作用的机制不同。该研究的 DFT 计算进一步支持了低 HOMO-LUMO 间隙与高生物活性之间的相关性，特别是对于 Ir6 和 Ir12。此外，配合物的光致发光特性能够进行实时细胞内成像，提供双重治疗和诊断潜力。尽管有这些优势，但一些配合物（如 Ir5 和 Ir11）没有活性，Ir6 在其他癌细胞系中的疗效有限。配体取代基对活性的适度影响表明需要进一步的结构优化。此外，体内数据的缺乏限制了当前的转化相关性。总之，该研究强调了具有替代凋亡机制的铱（III）配合物的治疗前景，并强调了它们作为下一代非铂抗癌剂的潜力。
另一项研究报道了十种新型 Ru（II）和 Os（II）环金属化芳烃配合物（2a-e 和 3a-e）的制备和表征，这些配合物含有 4 - 苯基噻唑 C,N 螯合配体。这些 “钢琴凳” 配合物通过 NMR、HRMS 和 X 射线晶体学得到证实，这些配合物在 A549、SW480 和 CH1/PA-1 癌细胞系中表现出低微摩尔细胞毒性，其中 2c 和 3c 显示出最高的效力。与顺铂不同，这些化合物选择性地稳定 G - 四链体 DNA，特别是 c-MYC 基序，而不影响双链 DNA，如 FRET 测定、圆二色性、质谱和对接研究所显示。这表明了一种独特的、非共价的作用机制，侧重于沟槽结合。进一步的分析显示，在高浓度下，细胞周期破坏温和，细胞凋亡有限，Os（II）化合物通常比 Ru（II）类似物更有效。氨基酸相互作用研究表明，与甲硫氨酸和组氨酸选择性结合，半胱氨酸可能诱导配体释放，表明代谢敏感性。这项工作介绍了结构稳定、G4 选择性的 Ru（II）/Os（II）金属环，具有不同于铂药物的有前景的抗癌特性，为开发具有新生物靶点和机制的下一代金属药物提供了有价值的基础。
在其他地方，一项研究对九种与 C,O 双齿配体配位的环金属化铋（III）配合物（Bi1-Bi9）进行了设计、合成和生物学评价的合理研究，作为传统铂基化疗药物的潜在替代品。这项工作的动机是需要克服顺铂的临床局限性，包括脱靶毒性、耐药性和 DNA 损伤机制，并建立在铋的有利特性之上，如低毒性、无致癌性和药用历史。该研究的新颖性在于其对铋中心周围配位环境的详细探索，以及这如何直接影响抗癌效力、稳定性和选择性。使用 NMR、HRMS 和 X 射线晶体学的结构分析揭示了不同的高价几何结构（12-Bi-5 和 14-Bi-6 物种），包括螯合诱导的手性和由立体活性 6s2 孤对电子支配的半定向配位几何结构。
在四种实体肿瘤细胞系（HCT-116、MDA-MB-231、A549 和 SGC-7901）和一种正常细胞系（HEK-293）上的生物学评价表明，大多数配合物具有比顺铂（IC??≈17-22μM；SI≈2.0）显著更高的细胞毒性（IC??=0.3-14.6μM）和选择性指数（SI=3.0-71.3）。特别是，配合物 Bi1、Bi4、Bi6 和 Bi8 对 HCT-116 细胞显示出优异的选择性和强效活性。机制研究确定细胞凋亡是细胞毒性的主要模式。配合物 Bi8 显著下调 HCT-116 细胞中的抗凋亡 Bcl-2 表达，并上调裂解的 caspase-3，caspase 抑制实验证实细胞凋亡是一种 caspase 依赖性过程。这些结果与 Annexin V/PI 染色一致，显示 Bi6 和 Bi8 的显著细胞凋亡率（分别为 37.7% 和 47.8%）。此外，该研究表明，这些配合物可以克服铂耐药性，正如 A2780/cis 细胞中比顺铂更强的效力所证明的那样。Bi1、Bi4、Bi6 和 Bi8 的耐药性因子（Rf）在 0.65 至 0.83 之间，而顺铂的 Rf 为 2.62，表明它们在规避顺铂诱导的耐药性方面的潜力。作者进一步确定，抗癌活性与配位数和几何结构相关，其中高配位（14-Bi-6）物种，如硝酸盐（Bi8、Bi9），比低配位（12-Bi-5）类似物更具细胞毒性。尽管亲脂性（logP）起作用，但含硝酸盐物种的增强活性归因于通过更强的 Bi-O 键增加的稳定性和减少的配体交换，从而在生物环境中保持活性。这项工作通过将铋（III）配合物的配位环境与抗癌效力联系起来，为该领域做出了重大贡献，并为其作为非铂金属药物候选者的未来发展提供了强有力的科学依据。这些发现为合理的金属药物设计开创了先例，该设计利用几何、电子和机制特性来实现靶向和选择性癌症治疗。
3 银（I）膦配合物概述
19 世纪 60 年代，August Wilhelm von Hofmann 通过一系列报告描述了用三乙基膦、胂和锑配体合成铂和金配合物。大约在同一时间，Auguste André Thomas Cahours 描述了用叔膦和胂合成钯、铂和金配合物，这开创了一个在未来几十年将极大扩展的化学领域。1937 年，Mann 等人发表了他们关于 [AgL?X] 型银（I）配合物的工作，其中 L 代表叔膦或胂，n=1-4，X 是配位或非配位阴离子，这些配合物是首批通过晶体学表征的金属 - 膦配合物。
银离子与周期表中第 V 族的第二个或后续配位原子（而不是第一个）形成最强配合物的趋势非常明显，即银离子对膦的亲和力（约 10 kcal/mol）高于胂和苯胺。此外，对于铂（II）和银（I）等过渡金属离子，其烷基中配位原子形成 d?键的趋势按膦 > 胂 > 硒化物～硫化物 > 胺的顺序降低。叔膦表现出不同于胺的独特配体特性，值得注意的是，与氨和胺通常形成的盐类配合物（例如，氨和伯胺通常形成更离子型的配位配合物，如 [Cu (NH?)?]2?）不同，它们强烈倾向于形成易溶于有机溶剂的非离子型配合物（这在药物制剂中是一个显著优势），这归因于增强的空间位阻。这些配合物的稳定性通常归因
