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为探讨 SRD5A2 致病性变异导致的 46,XY 性发育异常（DSD）临床特征与性别分配难题，研究人员回顾性分析 29 例携带 SRD5A2 变异的 DSD 病例。发现多数初诊为女性（86.2%），男性性别分配占 80%，但部分家庭因社会因素抗拒决策。研究为 DSD 诊疗中遗传与社会因素的平衡提供重要依据。
生命的性别密码如同精密的齿轮系统，而 SRD5A2 基因正是其中一枚关键齿轮。当这枚齿轮出现异常，可能引发 46,XY 性发育异常（DSD）—— 一种因雄激素代谢通路障碍导致的复杂疾病。目前，临床面临两大核心问题：一是 SRD5A2 相关 DSD 的表型异质性显著，基因型与表型关联模糊，仅依赖睾酮（T）/ 双氢睾酮（DHT）比值可能导致诊断混淆；二是性别分配决策常受家庭社会因素干扰，尤其在青春期后，患者性别认同与医学建议的冲突凸显。
为破解这些困局，土耳其 ?ukurova 大学医学院儿科内分泌学系的研究团队开展了一项单中心回顾性研究，相关成果发表在《Endocrine》。研究聚焦 29 例携带 SRD5A2 变异的 46,XY DSD 患者，深入解析其临床特征、遗传变异谱及性别分配挑战，旨在为这类复杂病例的诊疗提供更精准的路径。
研究采用了三大关键技术方法：首先，通过促性腺激素释放激素（hCG）刺激试验检测患者基础及刺激后的 T/DHT 水平，以评估雄激素代谢功能；其次，运用下一代测序（NGS）和桑格测序（Sanger sequencing）对 SRD5A2 基因进行变异检测，并结合 ClinVar、gnomAD 等数据库进行致病性分析；最后，依托多学科性别评估委员会（GAC）对患者性别分配进行动态评估，整合临床、遗传、心理及社会因素做出决策。
研究结果
临床与人口学特征
- 初诊性别与就诊年龄：86.2%（25 例）患者初诊为女性，中位就诊年龄 71 个月，无新生儿期确诊病例。主要主诉为性别模糊（51.7%）、阳性家族史（13.8%）及青春期后闭经等。
- 遗传背景：89.6% 患者来自近亲婚配家庭，93.1% 为 SRD5A2 纯合变异，最常见变异为 p.Ala65Pro（10 例），其次为 p.Leu152TyrfsTer8（9 例），体现显著的种族特异性。
- 激素水平：基础 T/DHT 比值范围 0.57-52.9，部分患者比值低于传统阈值，提示单纯依赖激素检测可能漏诊，需结合基因诊断。
性别分配与随访挑战
- 决策结果：GAC 对 25 例进行性别分配，80%（20 例）分配为男性，但 3 例青春期运动员患者家庭拒绝接受男性决策，其中 1 例 18 岁后重新分配为女性并接受矫正手术。
- 性腺保护策略：所有患者青春期前未行性腺切除术，而是通过睾丸固定术保留性腺功能，强调青春期后再评估的重要性。
- 社会因素影响：家族中已有 DSD 患者的家庭更易抗拒性别转换，如家族 A 中 3 例患者因亲属案例及运动员身份，父母坚持女性养育，提示社会支持系统在诊疗中的关键作用。
研究结论与讨论
本研究揭示 SRD5A2 相关 DSD 的三大核心特征：
- 遗传异质性与种族差异：纯合变异为主，p.Ala65Pro 变异在土耳其人群中高频出现，与其他地区报道的变异谱不同，提示遗传咨询需考虑种族背景。
- 性别分配的动态性：尽管当前指南倾向男性分配，但家庭社会因素（如文化禁忌、职业影响）可能导致决策偏离，需建立长期随访机制，允许患者成年后自主选择。
- 诊断策略优化：T/DHT 比值的诊断价值有限，基因检测应作为确诊金标准，尤其在近亲婚配高发地区需加强孕前筛查。
研究同时引发伦理思考：对于青春期后患者，性别认同可能超越生物学指标，而运动员患者的性别决策更涉及公平性争议。未来需构建跨学科协作网络，结合分子诊断、心理支持与社会政策，为 DSD 患者提供个体化诊疗方案。这一研究不仅深化了对 SRD5A2 通路在性发育中的作用机制的理解，更推动了 DSD 诊疗从单纯医学决策向 “生物 - 心理 - 社会” 综合模式的转变，为全球范围内同类病例的管理提供了重要参考。
