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本综述聚焦糖尿病视网膜病变（DR）早期检测，梳理眼底摄影、光学相干断层扫描（OCT）、OCT 血管成像（OCTA）等结构成像技术，探讨其检测早期 DR 的能力，还展望 AI 在 DR 筛查中的应用前景与挑战。
糖尿病（DM）是因胰腺胰岛素分泌不足或机体无法有效利用胰岛素引发的慢性疾病，可引发诸多眼部并发症，糖尿病视网膜病变（DR）便是其中之一。DR 作为 DM 的慢性渐进性并发症，是发达国家劳动年龄成人视力丧失的主要原因，可导致威胁视力的眼底改变，几乎所有 1 型糖尿病（T1DM）患者和至少 60% 的 2 型糖尿病（T2DM）患者在确诊 20 年后会患上 DR。
DR 可分为非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）和增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）。NPDR 的特征性表现包括微动脉瘤（MA）、点片状出血、渗出和棉绒斑等；PDR 以视盘、虹膜等处的新生血管以及纤维化导致牵拉性视网膜脱离为特征，通常 NPDR 先于 PDR 出现，且 PDR 中可同时观察到两种特征。糖尿病黄斑水肿（DMO）是 DM 的另一种并发症，表现为黄斑区渗出液积聚，可导致视力下降，可发生于 DR 的任何阶段，且风险随 DR 严重程度增加而升高。
传统观点认为 DR 是一种微血管疾病，但近期研究表明，高血糖和高血脂可能引发炎症并增加血管内皮生长因子（VEGF），导致血管内皮细胞损伤、血管通透性增加和血管生成。DR 的发生与疾病持续时间、血糖控制不佳和高血压有关，妊娠也可能是一个因素，但这些风险因素并不能完全解释 DR 或 DMO 的发病或严重程度，遗传因素可能也起作用。尽管如此，视网膜微循环对于检测和监测全身性并发症（如肾脏疾病和心血管事件）仍然至关重要。
在 DR 的管理中，早期识别和及时干预是关键，这可能延迟甚至预防疾病的晚期阶段。通过心理物理测试（如色觉、视力（VA）、对比敏感度（CS）和电生理学检查）可以检测到视力的功能变化，但这些测试往往是非疾病特异性的和主观的，不能作为独立的 DR 检测手段，而且当患者意识到视力功能缺陷时，可能已经发生了结构性（可能是不可逆的）损伤。
视网膜成像技术有助于早期识别和监测临床前 DR 标志物，并深入了解其发病机制。目前临床上常用多种视网膜成像技术来筛查和监测糖尿病眼病，以下是具体介绍：
- 眼底摄影：是高收入国家 DR 筛查服务的主要方法，包括传统眼底摄影和彩色扫描激光检眼镜（SLO）。传统眼底摄影使用白光相机拍摄视网膜彩色图像，但可能受晶状体混浊等介质混浊的影响；彩色 SLO 使用不同波长的激光扫描视网膜，产生高分辨率、高对比度和细节更清晰的图像，受混浊影响较小。过去二三十年，传统眼底相机的质量有了显著提高，大多数现在能够获取约 2000 万像素的图像，因此，彩色眼底摄影比间接和直接检眼镜技术具有更高的灵敏度，且更具成本效益。然而，传统眼底摄影在评估结构性 DR 改变方面存在局限性，它只能提供眼底的二维成像，无法可视化视网膜的各个独立层，可能会漏诊水肿和神经退行性改变，且最早可检测到的 DR 相关体征包括 MA，而当它们出现时，患者的视网膜已经发生了损伤，大多数情况下是不可逆的，其视野范围（通常为 45° 单视野）有限，可能会忽略与 DR 相关的周边病变。幸运的是，过去 20 年中，彩色 SLO、广角（大于 50°）和超广角（UWF，大于 100°）成像系统已经问世，它们提供了 superior 彩色成像，并允许临床医生评估周边眼底，即使在未散瞳的瞳孔中也是如此，有研究表明，UWF 比传统彩色眼底摄影检测到 DR 的频率高 17%，还能帮助识别周边的出血、MA、静脉串珠、视网膜内微血管异常和新生血管，这些在标准眼底成像视野中可能会被遗漏。
- 光学相干断层扫描（OCT）：是另一种非侵入性技术，允许对后极的解剖结构进行高分辨率成像，与眼底成像一样快速且非侵入性，但能提供视网膜的三维图像，能够横向可视化和评估视网膜和脉络膜各层的厚度和形态，这对于研究 DR 的早期变化特别有意义。从时域 OCT 到更复杂的光谱域和扫频源设备的进步，导致了更高的分辨率和更精确的厚度测量。研究表明，即使 DM 患者没有任何其他 DR 的临床体征，其视网膜神经纤维层（RNFL）和内层神经层也会变薄，使其成为 DR 早期检测的强有力的临床结构评估技术。然而，使用 OCT 测量视网膜厚度时，需要考虑市场上各种设备之间的差异，不同设备获取的视网膜厚度值可能不同，因此不可比，这使得结果解释困难，尤其是在 DR 患者中，这种可变性可能是由于设备在图像采集、轴向缩放、压缩、运动伪影或扫描质量方面的固有差异造成的。此外，早期 DR 的 OCT 特征并非疾病特异性，例如视网膜变薄或视网膜内高反射灶（HRF）与许多其他眼部疾病（如青光眼或年龄相关性黄斑变性（AMD））有关，因此 OCT 尚未适合作为早期 DR 检测的唯一方法，但应纳入未来的 DR 筛查计划。
- 眼底荧光血管造影（FFA）：被认为是体内实时评估视网膜和脉络膜血管结构的金标准，临床上可作为激光治疗靶向特定视网膜位置的指南，并能够检测视网膜的细微变化，尤其是血管渗漏，这是 OCT 无法看到的。特别是 MA、视盘和其他部位的新生血管、周边无灌注区和黄斑缺血，使用 FFA 可能比其他成像方式更明显，FFA 在区分视网膜内微血管异常和新生血管方面也特别有用，这用眼底摄影很难区分。然而，FFA 的一个主要缺点是需要静脉注射荧光素钠染料，随着非侵入性 OCTA 的出现，FFA 可能不再是评估视网膜健康和检测 DR 的首选方法。
- 光学相干断层扫描血管成像（OCTA）：与 OCT 不同，OCTA 使用运动对比度，能够非侵入性地可视化和客观量化视网膜和脉络膜的血流，这使其优于 FFA，因为它消除了静脉注射荧光素钠染料的副作用可能性，因此可以用于所有患者，包括孕妇，而且 OCTA 图像不受荧光素渗漏或窗缺损的干扰。OCTA 已被证明可以揭示 FFA 可能遗漏的几种异常，如无灌注区、更大的血管迂曲度和毛细血管密度降低，因此，OCTA 被认为是比 FFA 更理想的临床工具。OCTA 可以用来识别 MA、视网膜内微血管异常、新生血管和毛细血管无灌注区，还可以捕捉血管密度（VD）的变化，尤其是在毛细血管丛（浅层、中层和深层）。VD 是血管面积占测量总面积的比例，DR 患者的浅层和深层毛细血管丛的 VD 均降低。然而，VD 可能不是早期诊断的最佳指标，因为尽管与健康对照组相比，有早期 DR 迹象的患者的 VD 显著降低，但对照组和无视网膜病变的 DM 患者之间没有差异，这表明只有当使用其他方式观察到 DR 迹象时，才能检测到 VD 的降低。然而，当用于监测视网膜毛细血管变化时，OCTA 在检测有发展 DR 风险的人群方面显示出了潜力，研究表明，视网膜毛细血管变化发生在临床上可见 MA 之前，OCTA 可以提供关于中央凹无血管区（FAZ）扩张的信息，FAZ 扩张被认为是由于毛细血管缺失导致的，并且已经认识到 FAZ 直径会随着 DR 的发展而扩大。在一项由 Zhang 等人（2021）进行的荟萃分析中，结果清楚地表明，与健康对照组相比，无 DR 的 DM 组的 FAZ 面积扩大，VD 降低，但根据 DM 类型（T1 或 T2）进行亚分类时，T1DM 与对照组之间的微血管改变可以忽略不计，而 T2DM 仍然显著，作者推测这是由于 T1DM 患者在确诊后经历了一个 “平静期”，在此期间 OCTA 无法检测到 DR 的临床前迹象，在此期间之后，T1 患者会迅速恶化至 NPDR，因此设备难以及时检测到这些变化。宽场 OCTA 有有用的应用，特别是在检查视网膜无灌注区域时，因为这种发现往往开始于视网膜周边，使用 12×12mm 视野的较新模式对视网膜血管疾病有价值，但较大的视野导致微血管分辨率较低，因此不适合 DR 的早期检测。OCTA 的其他缺点包括可能受伪影和小视野的影响，当较浅的血管出现在较深层的图像中时，会出现投影伪影，运动伪影是由于采集过程中眼睛 / 头部运动导致的图像位移，这些伪影在 OCTA 中比在 FFA 中更常见，主要是由于图像采集方式（即扫描与泛光照明）的不同。
- 其他成像技术：
- 视网膜血氧测定法：是一种非侵入性成像技术，允许评估视网膜血管的氧饱和度，其原理类似于脉搏血氧测定法，可测量整个疾病阶段以及视网膜不同区域的氧饱和度，已知 DR 中会发生视网膜缺氧，且通常在疾病早期出现，由于视网膜血氧测定法允许可视化血液供应和血液氧合，它可能在使用其他成像方式（如 OCTA）观察到缺血之前提供视网膜状态的见解，研究表明 DR 患者的氧饱和度发生了改变，但缺乏共识，因此必须指出，它作为一种技术仍在发展中，尽管它显示出很强的可重复性，但结果可能受采集方法的影响，因此目前作为 DR 诊断工具的临床应用有限。
- 彩色多普勒成像（CDI）：利用超声检查非侵入性地评估和可视化视网膜血管，如眼动脉和视网膜中央动脉和静脉，在 DR 的背景下，CDI 提供了关于血流模式的信息，这些模式已被证明在 DR 患者中受到影响，此外，CDI 在识别有发展 DR 风险的患者方面显示出了潜力，但它在 DR 检测和管理中的具体作用和临床应用仍在研究和完善中。
- 荧光寿命成像检眼镜（FLIO）：是一种相对较新的非侵入性成像技术，用于研究各种视网膜疾病（如 DR）中的视网膜，许多小分子具有天然荧光，当暴露于光下时，会激发到更高的电子状态，当返回基态时，分子会发出荧光，FLIO 测量荧光和在激发态花费的时间，提供关于眼睛中发生的代谢和生化过程的详细信息，如 DR 中脂褐素的积累，临床上，它可以通过在可见结构变化出现之前识别细微的代谢异常来帮助早期检测 DR，FLIO 还可能有助于监测疾病进展和评估治疗反应，使用这种新技术对 DR 最有希望的分子特征的研究正在进行中。
- 激光散斑对比成像（LSCI）：是另一种非侵入性成像方法，能够分析血流和灌注，LSCI 以前曾用于成像肝脏和大肠等器官，以及糖尿病中的足溃疡，但在眼科相对较新，啮齿类动物模型已经证明了它在视网膜中的应用，其在人类中的有效性也得到了证明，但迄今为止，还没有研究使用它来评估 DR 的功能，这一领域需要进一步的研究。
- 自适应光学（AO）辅助成像：由于眼睛前部的像差，小病变的检测可能难以捕捉，来自不完美的角膜或晶状体的高阶像差和散光会导致波前像差，这使得使用上述成像方法几乎不可能对视网膜的更精细细节进行成像，然而，随着 AO 辅助成像的引入，它可以校正这种畸变，为在细胞水平上研究视网膜的不同层提供了新的机会，AO 技术能够获取高分辨率的视网膜图像，在这些图像中可以可视化单个视锥细胞和视杆细胞，AO 成像设备使用波前传感器（Shack-Hartmann 共焦分裂检测）计算眼像差，然后使用变形镜进行波前校正来抵消这些像差。
- 自适应光学扫描激光检眼镜（AOSLO）：是最常用的 AO 辅助视网膜成像形式，也是迄今为止大多数与 DR 相关的 AO 辅助成像数据的来源，AOSLO 具有可变的焦深，能够可视化不同视网膜层内的异常特征，如神经纤维层和血管，使其成为评估 DR 中视网膜结构的多功能工具。最常用的模式是共焦 AOSLO，它使用针孔来实现衍射极限分辨率，共焦 AOSLO 的一个缺点是只能可视化导光或反射结构，商业系统利用共焦成像，而一些定制构建的系统已被修改为包括其他非共焦成像模式，如分裂检测，它利用视网膜的多次散射光，即使在没有导光视锥细胞外段的情况下，也能可视化视锥细胞内段的前端，同时采集共焦和非共焦图像提供了反射结构（共焦）和底层结构（分裂检测）之间的直接时间对应和同轴对齐的空间对应。使用 AOSLO，研究人员已经证明了 DR 中视网膜微血管的变化，即使在轻度 NPDR 中也是如此，此外，Karst 等人（2018）使用共焦和分裂检测 AOSLO 评估了 DR 病变内视网膜内层的外观，发现血管壁厚度的变化以及异常反射率和阴影。对 DR 中光感受器层的研究还处于起步阶段，但已经显示出巨大的潜力，在共焦图像中，具有完整外段的健康视锥细胞由于其导光特性而可见为亮点，使用市售的（共焦）AOSLO 系统发现，T1DM 患者旁中央凹的视锥细胞密度略有降低，虽然仅视锥细胞密度无法区分有 DR 和无 DR 的眼睛，但 Lombardo 等人提出的视锥细胞指标组合确实能够进行这种区分，使用共焦 AOSLO 发现，T1 和 T2DM 中视锥细胞排列的规则性与 DR 的存在、DR 严重程度的增加和 DMO 有关，最近，Elsner 等人（2022）证明，在评估的所有 10 名 DR 患者中，视锥细胞导光特性均发生了改变，但仅 5 名患者的视锥细胞密度降低，尽管所有检查患者的所有象限的总视网膜厚度均在正常范围内，这表明 AOSLO 是一种检测 DR 患者视锥细胞指标早期变化的可行方法。AOSLO 能够非侵入性地可视化单个光感受器，并在多个时间点跟踪单个细胞以监测疾病的自然史，然而，仅使用共焦成像，很难确定没有亮点的区域是表明视锥细胞丢失还是仅仅是导光改变，此外，正常视网膜由于时间波动和对光刺激的反应会发生反射率变化，因此，使用非共焦成像评估视锥细胞内段完整性很有意义，但迄今为止还没有研究这样做。
- 自适应光学光学相干断层扫描（AO-OCT）：AO 技术也已应用于 OCT，AO-OCT 成像已用于多种视网膜疾病，包括 DR，AO-OCT 成像相比其他成像形式的主要优点是它可以结合 OCT 的分辨深度和层的能力与高横向分辨率，然而，由于 AO-OCT 设备的可用性有限，且与临床 OCT 设备相比失败率较高，DR 中的 AO-OCT 尚未得到充分探索，与其他相干成像设备（如 OCT）一样，AO-OCT 容易受到散斑噪声的影响，AO-OCT 的 AO 元件提供的更高放大率进一步放大了散斑噪声。然而，AO-OCT 已被用于可视化 NPDR 和 PDR 眼睛中的毛细血管无灌注区域，这些区域显示出视锥细胞形态的显著变化，尤其是在视锥细胞内外段交界处和视锥细胞外段尖端，这表明毛细血管循环对视锥细胞结构的影响，然而，这项研究仅包括 4 名 DM 患者（2 名中度 DR 和 2 名增殖性 DR），因此需要更大、更具代表性的数据来得出关于这些变化与 DR 阶段关系的有意义结论。总体而言，AO 辅助成像在 DR 领域显示出巨大的潜力，有可能用于检测最早阶段的 DR，AOSLO 或 AO-OCT 的实用性将根据所提出的具体问题而有所不同，为了更好地理解 AO 辅助成像设备检测到的微血管和光感受器异常，需要对更大的患者队列进行进一步的研究，迄今为止，许多研究的性别和 DM 类型分布不均，样本量较小，此外，成本、时间消耗、视野缩小以及需要大量的采集后分析都限制了 AO 辅助成像在临床中的应用，但它确实提供了关于 DM 和亚临床 DR 中视网膜的重要信息。
DR 的未来筛查方面，早期 DR 发生的细微变化通常是无症状的，因此患者通常在出现晚期并发症（如玻璃体积血或牵拉性视网膜脱离）之前不会到诊所就诊，早期发现 DR 很重要，因为一旦这些晚期并发症发生，治疗结果就不理想，因此，未来的研究应侧重于早期检测和筛查，以便更多地了解哪些患者可能受益于早期干预（如饮食建议）的生物标志物，并在并发症变得不可逆转之前进行干预，在 DR 发病前拍摄基线眼底图像可以作为随时间跟踪 DR 变化的参考点，这可以帮助未来的研究了解进展机制，未来的工作可能会侧重于上述新兴技术，以增强对早期 DR 变化的了解。
全球范围内的 DR 筛查模型都侧重于由熟练的分级人员检查彩色眼底照片，然而，随着对熟练分级人员评估图像的需求，以及预计到 2045 年将有 7 亿人受到 DM 的影响，DR 筛查服务在对眼底照片进行人工分级方面可能会面临巨大压力，在 DR 筛查中纳入人工智能（AI）可以促进及时治疗，降低劳动力成本，并节省人工分级的时间，AI 软件利用算法，如深度学习（DL）中的卷积神经网络（CNN），使用模式识别来识别与 DR 相关的特征，这些算法用于通过重复分析来解释图像，然后将结果与基准（通常是人工分级员）进行比较，如果发生错误，还可以进行自我纠正，许多这些算法具有高达约 90% 和 95% 的灵敏度和特异性，最近的一项研究表明，它们在
