编辑推荐：
本综述系统分析 28 项代谢组学研究，探讨多柔比星（DOX）诱导心脏毒性（DIC）的生物标志物。发现肌苷、苯丙氨酸等代谢物及肉碱、嘌呤嘧啶代谢通路显著异常，为早期预测 DIC 及干预提供依据，强调构建精准模型促进临床转化的重要性。
阿霉素诱导心脏毒性的代谢组学研究进展
阿霉素（DOX）是肿瘤治疗中广泛使用的蒽环类药物，但其剂量依赖性心脏毒性限制了临床应用。目前缺乏能预测 DOX 诱导心脏毒性（DIC）早期发生的有效生物标志物，而代谢组学为解决这一问题提供了新方向。
研究方法与数据概况
通过 PubMed 数据库系统检索 2000 至 2024 年文献，筛选出 28 项利用代谢组学技术研究 DIC 的研究，涵盖体外细胞模型、动物模型（大鼠、小鼠）及临床患者。研究采用 LC-MS、GC-MS、NMR 等分析技术，其中 17 项为非靶向代谢组学，11 项为靶向代谢组学。
不同模型系统的代谢物扰动
- 体外细胞研究：在 H9c2 大鼠心肌细胞和人诱导多能干细胞衍生心肌细胞（hiPSC-CMs）中，DOX 导致丙酮酸、乙酸盐、甲酸盐等代谢物水平改变，提示线粒体能量代谢和核苷酸代谢异常。例如，hiPSC-CMs 经 DOX 处理后，乙酸盐和丙酮酸摄取减少，ATP 生成下降，甲酸盐不可逆耗竭。
- 小鼠模型：B6C3F1 小鼠经 DOX 处理后，心脏组织和血浆中肉碱（如乙酰肉碱、丙酰肉碱）、精氨酸、色氨酸等代谢物水平显著变化。ICR 小鼠心肌组织中，甘油醛 - 3 - 磷酸、亚油酸、花生四烯酸等代谢物异常，反映糖酵解、柠檬酸循环及脂质代谢紊乱。
- 大鼠模型：Sprague-Dawley 大鼠的血清和心脏组织中，丙氨酸、缬氨酸、肉碱、琥珀酸等代谢物扰动明显。Wistar 大鼠研究显示，α- 酮戊二酸、花生四烯酸、鞘氨醇等代谢物与 DOX 诱导的心脏损伤相关。
- 临床患者研究：乳腺癌患者血浆中，精氨酸、不对称二甲基精氨酸、肉碱（如十二碳烯酰肉碱、十六碳二烯酰肉碱）等代谢物变化与 DIC 相关。HER2 阳性与阴性患者的代谢组差异提示代谢干预可能需个体化。
跨模型的共同代谢特征
综合分析发现，肌苷、苯丙氨酸、精氨酸、色氨酸和柠檬酸是体外、动物和人体研究中共同扰动的代谢物。动物与人体研究共有的 27 种代谢物主要涉及肉碱代谢、嘌呤和嘧啶代谢。大鼠与小鼠模型共有 69 种代谢物，包括缬氨酸、脯氨酸、肉碱等，涉及丙氨酸 - 天冬氨酸 - 谷氨酸代谢、苯丙氨酸 - 酪氨酸 - 色氨酸生物合成等通路。
代谢通路富集分析
利用 MetaboAnalyst 5.0 进行代谢物集富集分析（MSEA），发现精氨酸生物合成（FDR=4.5×10-7）、柠檬酸循环（TCA 循环，FDR=3.1×10-4）和丙氨酸 - 天冬氨酸 - 谷氨酸代谢（FDR=7.4×10-4）是最显著富集的通路。不同模型系统存在独特与共同的通路扰动，如体外模型特有的半胱氨酸 - 蛋氨酸代谢和嘧啶代谢，人体研究特有的嘌呤代谢，而泛酸和辅酶 A 生物合成、精氨酸 - 脯氨酸代谢等通路在多种模型中共同受影响。
代谢扰动的病理意义
DOX 通过干扰线粒体功能、诱导氧化应激和能量代谢紊乱引发心脏毒性。肉碱代谢异常影响脂肪酸 β- 氧化，导致能量生成不足；嘌呤和嘧啶代谢紊乱可能与 DNA/RNA 合成抑制及细胞增殖受损相关；柠檬酸循环障碍直接影响 ATP 产生。此外，鞘脂和甘油磷脂代谢异常与心肌细胞凋亡和膜损伤有关。
挑战与未来方向
当前研究面临模型系统差异大、临床转化困难等挑战。未来需构建整合肿瘤代谢的精准心脏毒性模型，加强多组学整合和临床验证，标准化代谢组学方法。开发非侵入性生物标志物（如血浆代谢组）以早期预测 DIC，并探索靶向代谢通路（如精氨酸生物合成、TCA 循环）的干预策略，有望为 DIC 的预防和治疗提供新途径。
结论
代谢组学揭示了 DIC 相关的关键代谢物和通路，为早期生物标志物发现和干预靶点识别奠定了基础。尽管存在模型间差异，肉碱代谢、嘌呤 - 嘧啶代谢及能量代谢通路的核心作用为跨模型研究提供了一致性线索。未来研究需进一步弥合基础与临床差距，推动代谢组学在 DIC 精准诊疗中的应用。
