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针对囊性纤维化（CF）治疗药物依伐卡托（IVA）水溶性差、需高频给药的问题，研究人员探讨环糊精（CDs）包合技术对其溶出度和药代动力学的改善作用。发现 HP-β-CD 包合物显著提升 IVA 溶解度，体内 AUC 翻倍且 Tmax延长，为优化 IVA 剂型提供新策略。
囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）是一种因囊性纤维化跨膜传导调节因子基因（CFTR）突变引发的致命遗传性疾病，全球约 7 万人受累。患者因上皮细胞表面黏液堆积，导致肺、肾、肠道等多器官功能衰退，目前虽有 CFTR 调节剂类药物如依伐卡托（Ivacaftor, IVA）靶向治疗特定突变，但 IVA 高度疏水（log P=5.6）、水溶性极差（0.05 μg/mL），临床需制成无定形固体分散体片剂（商品名 Kalydeco?），每日两次随高脂餐服用以促进吸收。然而，频繁给药易导致血药浓度波动、副作用增加，且患者依从性差（成人患者仅 61% 依从，儿科不足 50%）。因此，开发能改善溶出度、延长释放的新型制剂迫在眉睫。
美国爱荷华大学药学院（Department of Pharmaceutical Sciences and Experimental Therapeutics, College of Pharmacy, University of Iowa）的研究团队聚焦环糊精（Cyclodextrins, CDs）这一具有疏水内腔和亲水外壳的环状寡糖，探索其通过包合作用改善 IVA 溶解度及药代动力学的潜力。研究成果发表于《AAPS PharmSciTech》。
研究采用分子对接、相溶解度分析、体外溶出实验及体内药代动力学研究等关键技术。首先通过分子对接筛选 α-、β-、γ- 及羟丙基 -β- 环糊精（HP-β-CD）与 IVA 的结合能力，随后利用相溶解度法验证 HP-β-CD 对 IVA 水溶性的提升效果，并通过扫描电子显微镜（SEM）、差示扫描量热法（DSC）、粉末 X 射线衍射（PXRD）和傅里叶变换红外光谱（FT-IR）表征包合物的固体形态和相互作用。最后在小鼠模型中比较 HP-β-CD 包合物与 Kalydeco? 片剂的口服吸收差异。
分子对接与相溶解度研究
分子对接显示，γ-CD 虽因腔体较大与 IVA 结合能较高（-7.8 kcal/mol），但 HP-β-CD 因表面羟丙基取代基的亲水性，更利于形成稳定包合物。相溶解度实验表明，HP-β-CD 与 IVA 形成 A 型（Ap 型）曲线，在 50 mM 时 IVA 溶解度达 48 μg/mL，较 α-、β-、γ-CD 分别提高 40-100 倍（p<0.0001），证实其显著增溶效果。
包合物表征
SEM 显示，IVA/HP-β-CD 包合物呈均匀块状结构，完全不同于 IVA 的结晶形态和 HP-β-CD 的球形颗粒，提示分子间相互作用的形成。DSC 中 IVA 的 318°C 熔融峰消失，PXRD 显示其结晶峰衰减，FT-IR 中 IVA 特征官能团吸收带消失，均证实包合物通过非共价作用将 IVA 从结晶态转为无定形态。
体外溶出与体内药代动力学
体外溶出实验显示，HP-β-CD 包合物在 30 分钟内溶出率达 100%，而游离 IVA 仅 50%。体内研究表明，与 Kalydeco? 片剂相比，包合物的曲线下面积（AUC0-∞）从 19.6 μg?h/mL 提升至 39.73 μg?h/mL（翻倍），达峰时间（Tmax）从 2.96 小时延长至 7.05 小时，提示其缓释特性。
研究证实，HP-β-CD 与 IVA 形成的 1:2 摩尔比包合物可显著改善药物的水溶性和溶出速率，同时通过延长体内滞留时间减少给药频率。这种基于环糊精的包合技术不仅为 IVA 提供了优于现有固体分散体的剂型选择，也为其他难溶性药物的制剂开发提供了通用策略。未来若进一步阐明 HP-β-CD 对药物透膜机制的影响，有望推动该技术向临床转化，为 CF 患者带来更便捷、高效的治疗方案。
