长期输血依赖的低危骨髓增生异常综合征患者使用 Luspatercept 对比阿法依泊汀（Epoetin Alfa）实现长期输血独立性的 COMMANDS 试验研究

针对红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）输血依赖（TD）贫血疗效有限的问题，研究人员开展 COMMANDS 试验，对比 Luspatercept 与阿法依泊汀。结果显示 Luspatercept 显著提升≥1 年及≥1.5 年输血独立性（TI）率，支持其作为优选治疗。

　　

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性克隆性疾病，其特征为髓系细胞发育异常、无效造血及高风险向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）转化。低危骨髓增生异常综合征（lower-risk MDS, LR-MDS）患者虽进展风险较低，但常面临严重贫血问题，需频繁红细胞输注以维持生命质量。然而，传统的红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents, ESAs）如阿法依泊汀（epoetin alfa）在输血依赖（transfusion-dependent, TD）患者中疗效有限，且响应持续时间短，临床亟需更有效的治疗手段。

为探索更优治疗方案，来自 MD 安德森癌症中心（美国）等机构的研究人员开展了 Ⅲ 期 COMMANDS 试验（NCT03682536），旨在评估 Luspatercept 对比阿法依泊汀在 ESA-naive 的 TD LR-MDS 患者中的长期疗效与安全性。该研究成果发表于《Advances in Therapy》，为 LR-MDS 贫血治疗提供了重要临床证据。

研究采用多中心、开放标签、随机对照设计，在 26 个国家的 142 个中心纳入 363 例符合条件的患者（年龄≥18 岁，WHO 2016 分类确诊 MDS，修订国际预后评分系统判定为极低、低或中危，血清促红细胞生成素 < 500 U/L，基线 8 周内需 2-6 单位红细胞输注），按 1:1 随机分配至 Luspatercept 组（1.0 mg/kg 起始，可滴定至 1.75 mg/kg，每 3 周皮下注射）或阿法依泊汀组（450 IU/kg 起始，可滴定至 1050 IU/kg，每周皮下注射）。主要观察指标包括≥12 周红细胞输血独立性（red blood cell transfusion independence, RBC-TI）伴血红蛋白升高≥1.5 g/dL 的患者比例，次要指标涵盖长期 RBC-TI 率、累积响应持续时间及安全性等。

研究结果

长期红细胞输血独立性

截至 2023 年 9 月 22 日数据截止（中位随访 21.4 个月 vs. 20.3 个月），Luspatercept 组实现最长单次 RBC-TI≥1 年（44.5% vs. 27.6%, P=0.0003）及≥1.5 年（30.2% vs. 13.8%, P<0.0001）的患者比例显著高于阿法依泊汀组。在预设亚组中（如环形铁粒幼细胞阴性、基线血清促红细胞生成素低水平、SF3B1 非突变状态等），Luspatercept 的≥1.5 年 RBC-TI 优势均一致显现。累积 RBC-TI 响应持续时间方面，Luspatercept 组为 154.7 周（95% CI 118.4-NR），显著长于阿法依泊汀组的 91.1 周（95% CI 73.1-123.9）。

安全性与疾病进展

两组治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）发生率相似，且乏力、高血压等事件频率随时间降低。Luspatercept 组高血压暴露调整发生率（13.7/100 人年）略高于阿法依泊汀组（9.4/100 人年），但总体可控。两组进展为高危 MDS 或 AML 的比例均低于 5%，显示 Luspatercept 未增加疾病进展风险。

结论与讨论

COMMANDS 试验表明，Luspatercept 作为一种靶向转化生长因子 -β（transforming growth factor-β, TGF-β）超家族配体的重组融合蛋白，通过促进红系祖细胞成熟，显著提升 TD LR-MDS 患者的长期 RBC-TI 率，且疗效在不同分子特征（如 SF3B1 突变状态、环形铁粒幼细胞存在与否）及临床特征（基线输血负荷、促红细胞生成素水平）的亚组中均具一致性。其安全性特征与已知数据一致，未观察到新的安全信号。

该研究填补了 ESA-naive TD LR-MDS 患者长期治疗的空白，为临床提供了优于传统 ESAs 的新选择。值得注意的是，在环形铁粒幼细胞阴性（RS-）这一预后较差的亚组中，Luspatercept 首次显示出≥1.5 年 RBC-TI 的获益，提示其可能突破传统 ESAs 对特定患者群体的疗效限制。尽管研究存在开放标签设计、RS + 患者比例较高等局限性，但其结果仍为 Luspatercept 作为 LR-MDS 贫血一线治疗提供了强有力证据，有望改变临床实践指南，改善患者生存质量并减少输血相关并发症。

总之，COMMANDS 试验的长期数据进一步确立了 Luspatercept 在 TD LR-MDS 治疗中的核心地位，其通过调控红系发育通路的创新机制，为骨髓衰竭性疾病的治疗开辟了新方向。未来需进一步探索其在更高基线促红细胞生成素水平患者中的应用，及与其他靶向药物的联合潜力，以惠及更广泛患者群体。