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卡维地洛（CAR）用于治疗原发性高血压时存在肝毒性风险，机制尚不明确。本研究通过活性代谢物形成探究其肝毒性，检测到代谢物及共轭物，发现 CYP3A4 主导代谢活化，CAR 具剂量依赖性蛋白加成及细胞毒性，酮康唑可减轻毒性，为机制解析提供新视角。
卡维地洛（CAR）常用于原发性高血压治疗。现有报道显示，CAR 治疗可能增加肝毒性风险，偶可进展为肝损伤，但其毒性潜在机制尚不清楚。本研究通过活性代谢物形成探究 CAR 相关肝毒性。在含 50μM CAR 的微粒体孵育体系中，检测到 4 种 Ⅰ 相代谢物（M1–M4）。加入谷胱甘肽（GSH）、N - 乙酰半胱氨酸（NAC）或半胱氨酸作为捕获剂后，还检测到 4 种 GSH 结合物（M5–M8）、4 种 NAC 结合物（M9–M12）和 4 种半胱氨酸结合物（M13–M16）。通过化学合成 8 - 羟基 CAR，确定 M1 为 CAR 的主要氧化代谢物。给予大鼠 25mg/kg CAR 后，在胆汁中检测到 GSH 结合物（M5），在尿液中检测到 NAC 结合物（M9），在肝组织蛋白水解混合物中检测到半胱氨酸加合物（M13）。此外，发现 CYP3A4 主导 CAR 的代谢活化。CAR 在大鼠肝组织中表现出时间过程变化和剂量依赖性（0、25、50 和 100mg/kg）的蛋白加成，以及时间和浓度依赖性（0、10、25、50 和 100μM）的肝细胞活力抑制。酮康唑（KTZ）显著降低肝细胞对 CAR 诱导的细胞毒性的易感性。综上，这些发现为 CAR 代谢活化相关的肝毒性机制提供了新见解。
