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为探究死亡年龄与 APOE ε4 和尸检神经病理学关联，研究人员利用 NACC 数据，采用改良泊松回归分析 APOE ε4 与年龄对多种神经病理的交互作用。发现 APOE ε4 与年龄在部分病理中存在显著交互，提示治疗应考虑遗传风险与年龄，为 AD 研究提供新方向。
论文解读
阿尔茨海默病（AD）作为一种常见的神经退行性疾病，严重威胁着老年人的健康和生活质量。随着全球人口老龄化的加剧，如何有效防治 AD 已成为医学领域的重要课题。APOE 基因作为晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的重要风险因素，其 ε4 等位基因与 AD 的发病密切相关。然而，以往利用国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）数据的研究，尚未深入探讨死亡年龄与 APOE ε4 等位基因和尸检神经病理学之间的关联。在此背景下，斯坦福大学的研究人员开展了相关研究，旨在揭示 APOE ε4 与年龄在神经病理学中的交互作用，该研究成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》上。
研究人员利用 NACC 的尸检确认神经病理学数据，对 5843 名参与者进行分析。主要采用改良泊松回归模型来估计患病率比，以探讨年龄和 APOE ε4 对多种神经病理学（包括神经炎性斑块、Braak 分期、弥漫性神经炎性斑块、路易体病（LBD）病理等）的交互作用。
研究结果
APOE ε4 与年龄对神经病理学标记物的交互作用
研究发现，APOE ε4 与死亡年龄在神经炎性斑块、Braak 分期、弥漫性斑块和 LBD 病理方面存在显著的负向交互作用，即 APOE ε4 的效应随年龄增长而减弱。而在脑淀粉样血管病（CAA）和出血 / 微出血方面存在显著的正向交互作用，表明 APOE ε4 与微出血的关联随年龄增长而增强。其他病理如 TDP-43、海马硬化、动脉粥样硬化等未显示显著的 APOE ε4 与年龄的交互作用，但年龄仍是部分病理负担增加的重要预测因子。
分层分析
在 APOE ε4 非携带者中，年龄增长与神经炎性斑块、Braak 分期、弥漫性神经炎性斑块和 CAA 的患病率升高显著相关。而在 APOE ε4 携带者中，这些关联虽仍具统计学意义，但程度有所减弱，提示 APOE ε4 驱动的 AD 病理可能在高龄时趋于稳定。此外，LBD 病理与年龄的关联仅在 APOE ε4 携带者中显著。在出血 / 微出血方面，非携带者中年龄与出血无显著关联，而 APOE ε4 携带者中年龄增长与出血 / 微出血患病率升高相关。
敏感性分析和性别交互作用
敏感性分析控制出生队列后，结果基本一致，表明观察到的关联不受出生队列效应显著影响。在性别交互作用方面，仅神经炎性斑块存在显著的三方交互作用。男性 APOE ε4 非携带者中，年龄与神经炎性斑块负担呈正相关；女性 APOE ε4 非携带者中也存在类似关联，但男性 APOE ε4 携带者中该效应减弱，女性 APOE ε4 携带者中年龄与神经炎性斑块负担无显著关联。
研究结论与讨论
本研究表明，APOE ε4 与年龄以复杂的方式相互作用，影响神经病理学结果，对 AD 相关和血管病理的影响存在差异。AD 相关病理中 APOE ε4 的作用随年龄增长而减弱，可能提示 APOE ε4 携带者的 AD 病理在早期积累较快，高龄时趋于稳定或受其他因素影响。而血管病理如 CAA 和微出血与 APOE ε4 的关联随年龄增强，这可能与 APOE ε4 在血管功能中的作用有关。性别交互作用的发现提示，女性 APOE ε4 携带者可能存在不同的病理机制，需进一步研究。
该研究的意义在于为 AD 和脑血管疾病的研究提供了年龄分层的视角，强调在生物标志物研究和临床试验中考虑 APOE ε4 携带者年龄的重要性。针对 APOE ε4 相关的 AD 病理，干预可能需要在早期实施，而针对血管病理的策略可能在晚年更为相关。未来研究应进一步探讨这些年龄依赖性变化的机制，包括与遗传、代谢和炎症通路的相互作用，以制定更具个性化的防治策略。此外，研究样本以白人为主，限制了结果在其他种族和民族中的普遍性，后续研究需纳入更具多样性的样本。
总之，这项研究深入揭示了 APOE ε4 与年龄在神经病理学中的动态关系，为理解 AD 和血管性疾病的发病机制及开发个性化治疗提供了重要依据。
