白细胞端粒长度与阿尔茨海默病的共享遗传架构解析：多基因重叠与分子机制新发现

本研究针对白细胞端粒长度(LTL)与阿尔茨海默病(AD)的遗传关联尚不明确的问题，通过全基因组关联分析(GWAS)揭示了8个共享基因座、48个可信基因及18条相关通路，首次证实AD对LTL的因果效应(rg=-0.168)。采用LDSC、MiXeR和condFDR/conjFDR等前沿方法，发现APOE等关键靶点，为衰老相关疾病的分子机制提供新靶点。

　　

端粒作为染色体末端的"保护帽"，其长度缩短被视为生物衰老的标志。近年流行病学研究发现白细胞端粒长度(LTL)与阿尔茨海默病(AD)存在关联，但两者共享的遗传基础和因果方向始终成谜。随着GWAS研究鉴定出138个LTL和38个AD风险位点，解析这些数量性状位点(QTL)的交叉关联成为揭示衰老机制的关键突破口。

浙江师范大学等机构的研究人员通过整合UK Biobank(N=472,174)和PGC联盟(71,880病例/383,378对照)的GWAS数据，运用四大关键技术：1)连锁不平衡评分回归(LDSC)评估全局/局部遗传相关性；2)双变量混合模型(MiXeR)量化多基因重叠；3)条件/联合错误发现率(condFDR/conjFDR)定位共享位点；4)双向双样本孟德尔随机化(MR)验证因果关系。相关成果发表于《Alzheimer's Research》。

遗传相关性分析
LDSC显示LTL与AD存在显著负相关(r_g=-0.168)。p-HESS在19q13.32区域发现强局部信号，该区域含微管相关蛋白激酶MARK4基因，可能通过促进tau蛋白磷酸化参与AD病理。

多基因重叠模式
MiXeR模型揭示LTL的遗传架构比AD复杂14倍(360 vs 25个因果变异)，其中16个变异双向影响表型(Dice系数=8%)。分层QQ图显示AD关联强度与LTL多基因富集程度呈正比。

共享遗传位点
conjFDR分析鉴定出8个共享位点，包括4个双创新位点：

• rs3098168：调控泛素特异性蛋白酶USP8的表达，影响蛋白质降解
• rs4780338：作为DEXI基因的eQTL，与免疫调节相关
• APOE位点：首次证实其同时影响LTL和AD风险

功能注释
48个可信基因中，18条通路显著富集，涉及低密度脂蛋白清除、胆固醇外流等脂代谢过程。3个共享位点(rs3098168/rs4780338/rs2680702)在GTEx数据库中被鉴定为跨组织eQTL。

因果推断
MR分析显示：

• LTL→AD：无显著因果(OR=0.99)
• AD→LTL：显著缩短效应(β=0.070)，经加权中位数、MR-Egger等方法验证

这项研究首次系统解析了LTL与AD的多层次遗传关联：1)量化了4.4%的因果变异重叠；2)定位出含APOE在内的8个共享位点；3)揭示AD通过未知机制加速端粒缩短。这些发现不仅为开发延缓认知衰退的靶向疗法提供新思路，更建立了"基因组-表型"跨尺度研究范式。未来需在非欧裔人群和单细胞层面验证这些发现，并探索USP8等新靶点在神经退行中的具体作用机制。