血浆 9 microRNA 标志物用于肺癌早期检测的多中心分析

【字体：大中小】 时间：2025年05月18日 来源：Biomarker Research 9.5

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　　肺癌是全球癌症死亡主因，LD - CT 筛查虽有效但存在成本、假阳性等问题。本研究开发多平台工作流程，在波兰和意大利 LD - CT 筛查队列中验证 9 c - miR 标志物，其诊断准确性稳定，可提升 LD - CT 筛查效能，为肺癌早检提供新工具。

肺癌作为全球范围内癌症相关死亡的首要原因，每年夺走约 180 万人的生命。当前主流的低剂量计算机断层扫描（LD - CT）筛查虽能通过早期发现将肺癌死亡率降低 20 - 30%，但面临着成本高昂、辐射暴露风险、假阳性结果导致的过度诊断等棘手问题。如何提高 LD - CT 的特异性，减少不必要的有创检查，成为肺癌早筛领域亟待突破的瓶颈。在此背景下，寻找一种高效、无创的分子标志物辅助 LD - CT 筛查，成为科研人员聚焦的方向。

来自意大利 Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza 癌症生物标志物研究组联合波兰格但斯克医科大学等机构的研究团队，针对这一临床需求展开深入研究。他们开发了一种基于循环微小 RNA（c - miR）的新型生物标志物组合，并在两个欧洲 LD - CT 筛查队列中进行了多中心验证。这项成果发表在《Biomarker Research》，为肺癌早期检测提供了极具潜力的新工具。

研究人员采用了四步策略构建 c - miR 诊断标志物：
首先，通过对 GSE64591、GSE46729、GSE68951 三个公开数据集的 Meta 分析，从 150 例肺癌患者和 136 例对照样本中筛选出 321 个共同表达的 c - miR，经 RankProd 分析确定 45 个差异表达的 c - miR（pfp < 0.05），在 GSE64591 数据集（N = 200）中其诊断 AUC 达 0.87（95% CI：0.83 - 0.92）。
其次，在 54 例肺癌患者和 54 例对照的血浆样本中，通过 qRT - PCR 验证，基于可靠检测标准（Ct < 35 且在至少 50% 样本池中有表达），将标志物精简至 29 个 c - miR。
第三步，结合 173 个肺癌细胞系（CCLE）的胞内表达数据及 GSE64591 数据集的风险分析，进一步纳入 7 个 c - miR，形成 36 个 c - miR 的组合，AUC 为 0.86（0.81 - 0.91）。
最后，在波兰（MUG 队列，72 例肺癌、261 例对照）和意大利（HUM 队列）的多中心 LD - CT 筛查队列中，通过 OpenArray? qRT - PCR 平台对 36 个 c - miR 及前期验证的 13 个 c - miR（miR - Test）进行分析，最终筛选出包含 3 个内参的 9 个 c - miR 核心标志物。

多中心分析验证标志物性能

在 MUG 队列中，9 - c - miR 标志物的 AUC 为 0.78，灵敏度 76%，特异度 67%，准确性 70%；HUM 队列中 AUC 为 0.75，灵敏度 82%，特异度 68%，准确性 71%。在独立验证的 GSE64591 数据集（N = 200）中，AUC 达 0.78（0.71 - 0.84）。该标志物对良性结节的鉴别能力良好（AUC = 0.71，0.58 - 0.84），且在不同年龄、性别、吸烟状态、结节大小及密度的亚组中表现稳定。

早期肺癌检测与临床分层价值

针对 I 期肺癌，MUG 队列中标志物的 AUC 为 0.76（0.68 - 0.84），正确识别 73% 的病例（IA 期 32 例，IB 期 5 例）；HUM 队列中 AUC 为 0.69（0.49 - 0.89），识别率 62.5%（IA 期 6 例，IB 期 2 例）。多变量分析显示，9 - c - miR 预测概率每增加 5%，I 期肺癌风险在 MUG 和 HUM 队列中分别提升 29%（p < 0.0001）和 25%（p = 0.0224）。

讨论与研究意义

该研究构建的 9 - c - miR 标志物通过严格的多平台、多中心验证，在不同临床特征和检测平台中展现出稳定的诊断效能，且与 LD - CT 筛查结合可显著提高肺癌检测的准确性。相较于既往研究中重叠较少、验证不足的 miRNA 组合，该标志物通过 Meta 分析和机器学习整合多源数据，增强了可靠性。尽管研究受限于筛查队列样本量，未进行独立验证，但纳入多样化的临床特征和样本处理流程，凸显了其在真实世界中的应用潜力。

这项研究不仅为 LD - CT 筛查提供了高效的分子辅助工具，有望减少假阳性结果和过度诊断，还为液体活检在肺癌早检中的临床转化奠定了基础。未来进一步扩大样本量并验证其在肺结节评估中的价值，将推动该标志物向临床实践的跨越，为肺癌的 “早发现、早治疗” 策略提供关键支撑。