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为探索晚期子宫内膜癌（EC）治疗靶点，研究人员聚焦 F-box 蛋白家族成员 FBXL18。发现其在 EC 中高表达，通过泛素化降解 DUSP16 激活 JNK 信号通路促进肿瘤进展，揭示 FBXL18-DUSP16-JNK 轴或成 EC 治疗新方向。
论文解读
子宫内膜癌（EC）作为发达国家最常见的妇科恶性肿瘤之一，全球发病率和死亡率呈上升趋势，尤其晚期患者治疗手段有限、预后差。寻找驱动肿瘤发生发展的关键基因，开发新治疗靶点迫在眉睫。F-box 蛋白家族成员在多种癌症中异常表达，调控重要信号通路，但 FBXL18 在 EC 中的作用机制尚不清楚。武汉大学人民医院研究团队针对这一空白展开研究，发现 FBXL18 通过泛素化降解双特异性磷酸酶 DUSP16，激活 JNK/c-JUN 信号通路，促进 EC 进展，为 EC 治疗提供了新方向。该研究成果发表在《Cancer Cell International》。
研究人员主要采用以下关键技术方法：从 TCGA 数据库获取 EC 样本 RNA 测序数据及临床信息；收集 12 对 EC 及癌旁正常组织样本；运用慢病毒、质粒、siRNA 构建稳定细胞系；通过 CCK-8、集落形成、Transwell 侵袭、伤口愈合实验检测细胞增殖、迁移、侵袭能力；借助 qRT-PCR、Western blot 检测基因表达；利用免疫共沉淀（Co-IP）、泛素化实验验证蛋白相互作用及泛素化修饰；构建裸鼠 xenograft 模型进行体内实验。
研究结果
FBXL18 在 EC 中高表达且预示不良预后
通过 TIMER、UALCAN 数据库分析及临床样本验证，发现 FBXL18 在 EC 组织和细胞系中 mRNA 及蛋白水平显著高于正常组织，且表达量随肿瘤分期升高而增加。Kaplan-Meier 分析显示，FBXL18 高表达患者总生存期更短，提示其可作为 EC 预后预测生物标志物。
沉默 FBXL18 抑制 EC 细胞恶性行为
在 KLE 和 Ishikawa 细胞中敲低 FBXL18 后，CCK-8 和集落形成实验显示细胞增殖能力下降，Transwell 和伤口愈合实验表明细胞侵袭和迁移能力减弱，Western blot 检测到上皮标志物 E-cadherin 表达上调，间质标志物 N-cadherin、Vimentin 表达下调，说明抑制 EMT 进程。体内裸鼠实验也证实，敲低 FBXL18 可显著减小肿瘤体积和重量，抑制肿瘤生长。
过表达 FBXL18 促进 EC 细胞恶性行为
构建 FBXL18 过表达稳定细胞系，结果显示细胞增殖、迁移、侵袭能力显著增强，EMT 相关标志物表达变化与沉默实验相反，进一步验证 FBXL18 的促癌作用。
FBXL18 激活 JNK 信号通路
生物信息学分析发现 FBXL18 相关差异基因富集于 MAPK 信号通路，GSEA 显示 MAPK 信号通路和泛素介导的蛋白水解在 FBXL18 高表达组显著富集。Western blot 检测发现，敲低 FBXL18 降低 JNK 和 c-JUN 磷酸化水平，过表达则升高，且 JNK 抑制剂 SP600125 可部分逆转过表达 FBXL18 对细胞恶性行为的促进作用，证实 FBXL18 通过激活 JNK/c-JUN 信号通路促进 EC 进展。
FBXL18 通过泛素化降解 DUSP16 调控 JNK 信号
通过 BioGRID 数据库预测并经 Co-IP 实验证实 FBXL18 与 DUSP16 直接结合。敲低或过表达 FBXL18 不影响 DUSP16 mRNA 水平，但影响其蛋白稳定性，CHX chase 实验显示 FBXL18 加速 DUSP16 降解，泛素化实验证实 FBXL18 促进 DUSP16 泛素化。过表达 DUSP16 可逆转 FBXL18 过表达引起的 JNK 信号激活及细胞恶性行为增强，沉默 DUSP16 则部分逆转敲低 FBXL18 的抑制作用，表明 FBXL18 通过泛素化降解 DUSP16 激活 JNK 信号。
研究结论与意义
本研究首次揭示 FBXL18 在 EC 中的高表达及其促癌作用，阐明其通过泛素化降解 DUSP16 激活 JNK/c-JUN 信号通路的分子机制，提出 FBXL18-DUSP16-JNK 轴作为 EC 治疗新靶点的可能性。研究不仅拓展了对 EC 发病机制的认识，也为开发靶向 FBXL18 的治疗策略提供了实验依据，有望改善晚期 EC 患者的治疗现状。尽管研究存在样本量有限、未探讨其他潜在靶点等局限，但其创新性发现为 EC 精准医疗奠定了重要基础。
