洛伐他汀急性给药对Angelman综合征小鼠模型运动及认知功能的负面影响研究

本研究针对Angelman综合征(AS)这一罕见神经发育障碍，通过Ube3am-/p+小鼠模型系统评估了ERK抑制剂洛伐他汀(lovastatin)的急性治疗效果。研究人员采用开放场地、转棒测试、步态分析和新物体识别等行为学范式，发现100 mg/kg剂量显著损害野生型(WT)小鼠的运动探索能力和认知功能，且未能改善AS模型的核心症状。该研究为AS药物开发提供了重要负面数据，提示高剂量他汀类药物可能加剧神经行为缺陷。

　　

Angelman综合征(AS)是一种由母源UBE3A（泛素蛋白连接酶E3A）基因表达缺失导致的罕见神经发育障碍，临床表现为严重智力障碍、运动失调、癫痫和睡眠异常。尽管基因治疗策略如CRISPR/Cas9和ASO（反义寡核苷酸）正在开发中，但寻找能快速改善核心症状的小分子药物仍是迫切需求。洛伐他汀作为FDA批准的降脂药，因其抑制ERK（细胞外信号调节激酶）通路和调节突触蛋白合成的双重作用，在脆性X综合征等神经发育障碍中显示出治疗潜力。先前研究报道洛伐他汀能改善AS小鼠模型的癫痫阈值和长时程增强(LTP)，但其对更复杂的行为表型影响尚不明确。

加州大学戴维斯分校医学院的Timothy A.Fenton团队在《Journal of Neurodevelopmental Disorders》发表研究，系统评估了洛伐他汀对AS模型小鼠的急性效应。研究采用Ube3a^m-/p+基因敲除小鼠和野生型(WT)同窝对照，通过开放场地实验监测自发活动，加速转棒测试评估运动协调，DigiGait步态分析系统量化时空参数，Y迷宫和新物体识别(NOR)分别检测空间记忆和物体识别记忆。所有行为测试均在给药后1小时进行，以匹配药物半衰期。

开放场地结果显示，100 mg/kg洛伐他汀显著抑制WT小鼠的总运动距离（p<0.0001）和垂直活动（p<0.0005），30 mg/kg剂量也降低水平活动（p=0.0065）。AS模型本身表现出低活动性表型，但各剂量洛伐他汀进一步加剧这种抑制。转棒测试中，虽然AS小鼠表现预期缺陷（p<0.0001），但洛伐他汀未改善其运动学习能力。步态分析揭示100 mg/kg剂量使WT小鼠的步幅长度（p<0.03）和支撑时相（p<0.0455）显著缩短，而AS模型特有的延长步态参数未被有效纠正。认知测试中，洛伐他汀完全消除WT小鼠的新物体偏好（p=0.6438），且未提升AS模型的识别记忆。

讨论部分指出，尽管体外研究显示洛伐他汀能调节突触可塑性，但急性高剂量给药反而导致广泛行为恶化。特别值得注意的是，药物对WT动物的负面影响提示其可能干扰基础神经功能。步态参数中仅观察到边缘性改善，如10 mg/kg使AS小鼠步幅长度接近WT水平，但伴随的镇静效应使解读复杂化。这些发现与先前报道的癫痫保护作用形成对比，可能反映行为测试的时间窗口差异或剂量效应。研究局限性包括未评估慢性低剂量方案和幼年动物反应，但为临床转化提供了重要警示：即使低毒性的已批准药物，在神经发育障碍中也可能产生意外后果。该研究强调在AS治疗开发中，需平衡分子靶点干预与整体神经行为功能维护，为后续研究设计提供了关键参考框架。