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为探究抗炎症药物在帕金森病（PD）中的治疗潜力，研究人员以 NLRP3 炎症小体为靶点，利用 BV2 小胶质细胞和 MPTP 诱导小鼠模型，研究瑞巴派特的作用。发现其可抑制 NLRP3-NEK7 互作，减轻神经炎症，保护多巴胺能神经元，改善运动功能，为 PD 治疗提供新方向。
论文解读
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，以多巴胺能神经元丢失、神经炎症和运动功能障碍为主要特征。目前，PD 的发病机制尚未完全明确，但越来越多的证据表明，神经炎症在疾病的进展中起着关键作用，尤其是 NLRP3 炎症小体（NLRP3 inflammasome）的激活被认为是推动 PD 病理进程的重要因素。NLRP3 炎症小体是一种多蛋白复合物，在先天免疫反应中起关键作用，其激活后会导致促炎细胞因子如 IL-1β 和 IL-18 的释放，进而加剧神经炎症和神经元损伤。然而，目前针对 NLRP3 炎症小体的有效治疗手段有限，因此寻找能够抑制该炎症小体的药物具有重要的研究意义和临床价值。
韩国韩医学研究院（Korea Institute of Oriental Medicine）的研究人员开展了一项关于瑞巴派特（Rebamipide, Mucosta?）在 PD 模型中作用的研究，旨在评估这种临床已批准的抗炎药物通过靶向 NLRP3 炎症小体治疗 PD 的潜力。该研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上。
主要技术方法
研究主要采用了以下关键技术方法：
- 细胞模型：使用 BV2 小胶质细胞，通过 α- 突触核蛋白（α-synuclein）和 MPP + 刺激建立神经炎症和细胞毒性模型。
- 动物模型：利用 MPTP 诱导的 C57BL/6 小鼠 PD 模型，评估瑞巴派特对神经炎症、多巴胺能神经元保护和运动功能的影响。
- 分子对接与表面等离子体共振（SPR）：分析瑞巴派特与 NLRP3-NEK7 复合物的结合亲和力和动力学，验证其直接相互作用。
- 基因编辑技术：构建 NLRP3 敲除（KO）小鼠，确认瑞巴派特作用对 NLRP3 的依赖性。
- 行为学检测：包括转棒试验（Rotarod test）、极点试验（Pole test）和开放场试验（Open Field Test），评估小鼠的运动功能。
研究结果
瑞巴派特抑制 NLRP3 炎症小体相关神经炎症细胞因子
在 BV2 小胶质细胞中，瑞巴派特在 0.001-10μM 浓度下可显著抑制 α-synuclein 和 MPP + 诱导的 IL-1β 和 IL-18 分泌，减少 NLRP3 炎症小体和 p20 的表达，但对 TNF-α 和 IL-6 水平无显著影响。这表明瑞巴派特对 NLRP3 炎症小体相关的炎症通路具有选择性抑制作用。
瑞巴派特直接结合 NLRP3-NEK7 复合物并调节炎症小体活性
分子对接显示，瑞巴派特与 NLRP3-NEK7 复合物具有较高的结合亲和力，尤其是与 NLRP3 的 ASN978、TYR1009、PRO1034 和 NEK7 的 LYS163 残基形成氢键和卤素键。SPR 分析证实，瑞巴派特与 NLRP3-NEK7 复合物的结合呈剂量依赖性，其结合亲和力高于与单独 NLRP3 的结合，表明瑞巴派特通过干扰 NLRP3-NEK7 相互作用来抑制炎症小体的组装和激活。
瑞巴派特减轻 MPTP 小鼠模型中的神经炎症和小胶质细胞激活
在 MPTP 诱导的小鼠模型中，瑞巴派特（10-20mg/kg）显著降低了黑质致密部（SNpc）和纹状体（ST）中 IL-1β 和 IL-18 的水平，抑制了小胶质细胞标志物 Iba-1 的表达，减少了 Iba-1/IL-1β 双阳性细胞的数量，表明其能有效减轻神经炎症和小胶质细胞的过度激活。
瑞巴派特保护多巴胺能神经元并改善运动功能
免疫组织化学结果显示，瑞巴派特治疗可显著增加 MPTP 小鼠 SNpc 中酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元的数量，提高 ST 中 TH 的荧光强度，逆转 MPTP 诱导的多巴胺水平下降。行为学检测表明，瑞巴派特改善了小鼠在转棒试验中的停留时间、极点试验中的转身和下落时间，以及开放场试验中的运动距离，提示其对 PD 模型小鼠的运动功能具有显著的改善作用。
NLRP3 抑制消除瑞巴派特的保护作用
在 NLRP3 siRNA 转染的 BV2 细胞和 NLRP3 KO 小鼠中，瑞巴派特的神经保护和抗炎作用被完全中和。无论是在体外还是体内，抑制或敲除 NLRP3 均导致瑞巴派特无法有效抑制 IL-1β 和 IL-18 的分泌，无法保护多巴胺能神经元和改善运动功能，证实了瑞巴派特的作用依赖于 NLRP3 炎症小体。
研究结论与意义
本研究表明，瑞巴派特通过抑制 NLRP3 炎症小体的激活，减轻神经炎症，保护多巴胺能神经元，并改善 PD 模型小鼠的运动功能。其作用机制主要是通过直接结合 NLRP3-NEK7 复合物，干扰两者的相互作用，从而抑制炎症小体的组装和下游促炎细胞因子的释放。此外，研究还通过 NLRP3 KO 小鼠模型进一步验证了瑞巴派特作用对 NLRP3 的依赖性。
该研究的重要意义在于，首次明确了瑞巴派特在 PD 中的神经保护作用及其对 NLRP3 炎症小体的靶向机制，为临床已批准药物的重新利用提供了新的思路。瑞巴派特作为一种安全性已得到验证的药物，其在 PD 治疗中的潜力值得进一步深入研究，有望为 PD 及其他 NLRP3 炎症小体驱动的神经炎症性疾病提供新的治疗选择。同时，该研究也为 NLRP3 炎症小体作为 PD 治疗靶点的可行性提供了实验依据，为后续相关药物的研发奠定了基础。
