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本综述聚焦肿瘤免疫逃逸难题，探讨中药活性成分通过调控免疫细胞（如巨噬细胞、NK 细胞、DC 细胞、T 细胞等）及细胞因子、免疫检查点（如 PD-1/PD-L1、CTLA4）等增强抗肿瘤免疫，同时阐述纳米递送系统提升中药活性成分生物利用度与靶向性的作用，为肿瘤免疫治疗提供新思路。
肿瘤免疫逃逸是癌症治疗的重大挑战，其特征为免疫抑制分子上调和免疫细胞功能障碍。肿瘤免疫治疗旨在恢复正常抗肿瘤免疫应答以有效控制和消除肿瘤。中药活性成分展现出多种抗肿瘤活性与机制，包括调节免疫细胞功能和抑制肿瘤相关抑制因子，进而有望增强抗肿瘤免疫反应。而纳米递送系统作为高效载体，可提高中药活性成分的生物利用度和靶向递送能力，增强治疗效果。
中药活性成分对免疫系统的作用
免疫细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞（NKs）和树突状细胞（DCs）在免疫系统中至关重要。肿瘤与免疫系统间动态复杂的相互作用常使肿瘤逃避免疫监视，导致免疫逃逸，最终加剧恶性程度和转移。中药具有多成分、多靶点、多通路的特点，不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能有效调节多种免疫细胞并提高抗肿瘤免疫力。
巨噬细胞的调节
肿瘤细胞通过表达抗吞噬信号蛋白逃避巨噬细胞清除。例如，肿瘤细胞上的 CD47 与巨噬细胞上的抑制性受体信号调节蛋白 α（SIRPα）相互作用，抑制免疫反应，其在多种癌症中高表达。藤黄酸（GA）可显著减少化疗诱导的 CD47 表达增加。许多肿瘤表达的 CD24 与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上的唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素 10（Siglec-10）结合，助力肿瘤细胞免疫逃逸。
巨噬细胞 M2 极化可促进肿瘤细胞生长，表达精氨酸酶 - 1（Arg-1）和血管内皮生长因子（VEGF），并释放如转化生长因子 -β（TGF-β）、白细胞介素 - 4（IL-4）、白细胞介素 - 10（IL-10）等抗炎细胞因子及趋化因子，导致免疫抑制。雷公藤红素可通过信号转导和转录激活因子（STAT）6 信号通路抑制 M2 极化，双氢青蒿素（DHA）通过阻止 STAT3 磷酸化抑制 M2 极化。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过外泌体增加肿瘤细胞中微小 RNA（miR）-16 的表达，减少 TAM 浸润和 M2 极化。
相反，M1 型巨噬细胞分泌大量共刺激分子，高表达主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ 类分子，释放基质金属蛋白酶（MMPs）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（ROS），分泌肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、IL-1β、IL-6 等促炎细胞因子和趋化因子，激发强烈的抗肿瘤免疫反应。黄芪甲苷 IV（ASIV）通过 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）信号通路部分阻断 M2 巨噬细胞极化，减少其促血管生成活性，并促进 M2 巨噬细胞向 M1 型转化。薯蓣皂苷可通过连接蛋白 - 43（Cx43）通道使 RAW264.7 细胞向 M1 型极化，并通过下调 STAT3 和 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）通路抑制 M2 巨噬细胞并促进其向 M1 型转化。
NK 细胞的调节
NK 细胞通过释放干扰素 -γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）调节肿瘤转移和增殖，改变肿瘤微环境（TME）并阻碍肿瘤生长。肿瘤细胞中与抗原呈递和 IFN-γ 信号相关的基因可保护其免受 NK 细胞介导的杀伤。NK 细胞表达 NK 受体组 2 成员 D（NKG2D），识别 MHCⅠ 类分子并参与肿瘤细胞杀伤，产生 CCL5 和 X-C 基序趋化因子配体（XCL）1，招募 1 型常规 DC 到 TME。肿瘤细胞产生的前列腺素 E2（PGE2）会降低 NK 细胞活性和趋化因子产生，损害 DC 反应性。当归多糖（ASP）处理可增加巨噬细胞、辅助性 T（Th）细胞和 NK 细胞中 IL-2、IL-6、IL-12 和 IFN-γ 的水平，增强 NK 和 NKT 细胞的抗癌活性。黄芪甲苷 Ⅲ 显著增加 NK 细胞中 NKG2D、Fas 和 IFN-γ 的产生，增强其清除肿瘤的能力。蟾毒灵通过调节 MHCⅠ 类链相关蛋白 A（MICA）和去整合素和金属蛋白酶 9（ADAM9）增强 NK 细胞的杀伤效力。
DC 细胞的调节
DC 细胞专门负责抗原呈递，在 CD8+T 细胞激活中起关键作用。肿瘤细胞除了通过 PGE2，还通过 β- 连环蛋白上调等多种途径抑制 DC 功能，影响细胞黏附、基因表达和免疫逃逸。丹参酮隐丹参酮通过激活髓样分化初级反应蛋白 88（MyD88）和核因子 κB（NF-κB）信号通路促进 DC 成熟，抑制 IL-10 分泌，增强免疫反应。岩藻聚糖作为佐剂可诱导 DC、NK 和 T 细胞激活，增强抗原特异性 T 细胞免疫反应。苦参碱增加 toll 样受体（TLRs）尤其是 TLR7 和 TLR8 的 mRNA 和蛋白表达，促进下游信号分子表达，激活 IL-6、IL-12 和 TNF-α 分泌，促进 DC 成熟和抗原呈递。
T 细胞的调节
免疫检查点如细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）相关抗原 4（CTLA4）和程序性死亡蛋白 1（PD-1）是免疫治疗研究的热点。CTLA4 在 CTL 和调节性 T 细胞（Tregs）上表达，与抗原呈递细胞（APCs）上的 B7 分子亲和力高于 CD28，作为 CD28-B7 相互作用的竞争性拮抗剂，阻断 T 细胞 - APC 共刺激，抑制 T 细胞激活，还可在部分肿瘤细胞表达，促进免疫逃逸。PD-1 在活化 T 细胞上表达增加，其配体（PD-L1）在肿瘤细胞上同样上调，两者结合产生抑制信号，抑制 CD8+T 细胞增殖和促炎细胞因子释放。小檗碱通过抑制 CSN5 的去泛素化活性，导致 PD-L1 泛素化和降解，增加 CTL 活性和对癌细胞的细胞毒性。DHA 通过调节磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（AKT）、TGF-β 和 STAT3 信号通路降低 PD-L1 表达，克服免疫逃逸。EGCG 处理抑制 IFN-γ 诱导的 PD-L1 和 PD-L2 表达，抑制 Janus 激酶（JAK）-STAT 信号，增强 CTL 反应。18β- 甘草次酸（GLA）通过抑制 CD36 表达防止花生四烯酸介导的 CD8+T 细胞凋亡，增强免疫反应。
其他免疫细胞的调节
Tregs 是 CD4+T 细胞的一个亚群，对维持免疫稳态至关重要，激活后可抑制 T 淋巴细胞功能。TME 中的巨噬细胞分泌趋化因子从外周血招募 Tregs 到肿瘤部位，利用其免疫抑制功能逃避免疫检测。青蒿琥酯通过抑制环氧化酶 - 2（COX-2）表达，减少 PGE2 产生，降低 T 细胞中叉头盒蛋白 P3（FOXP3）表达和外周血中 CD4+CD25+Tregs 百分比。灵芝多糖（GLPS）通过上调 miR-125b 抑制 Notch1 信号通路和 FOXP3 表达，减少 Tregs 的积累和活性，抑制肝癌生长。
Th1 和 Th2 细胞是另外的 CD4+T 细胞亚群。Th1 细胞主要分泌 IFN-γ、TNF-α 和 IL-2，促进 CTL 介导的抗肿瘤反应；Th2 细胞产生 IL-4、IL-6 和 IL-13，支持 B 细胞产生抗原特异性抗体，参与体液免疫。正常情况下两者因细胞因子分泌保持微妙平衡，癌症常使平衡向 Th2 倾斜，促进肿瘤免疫逃逸。姜黄素通过增加 TME 中 CD4 + 和 CD8+T 细胞数量，将 Th2 细胞重定向为 Th1 细胞，增强 Th1 介导的免疫反应和 IFN-γ 分泌。柴胡皂苷 A 通过上调 IL-12、IL-12 受体和 STAT4 表达，促进 Th1 分化，增强抗肿瘤免疫反应。
髓源性抑制细胞（MDSCs）是来自骨髓的异质细胞群，作为 DC、巨噬细胞和粒细胞的前体，通过多种机制和途径抑制免疫反应，包括抑制 T 细胞激活、诱导 T 细胞无能、抑制 NK 细胞细胞毒性和促进肿瘤支持性巨噬细胞，分泌 Arg-1、iNOS 和 ROS 阻碍 T 细胞活动，增强 Tregs 的免疫抑制作用。GLPS 可减少化疗诱导的 MDSCs 增加，减少 M2 巨噬细胞比例，增加 M1 巨噬细胞，促进 Th1 细胞和 CTL 增殖分化，逆转吉西他滨诱导的 T 细胞耗竭。甘草酸（GL）抑制黑色素瘤中 Tregs 和 MDSCs 的磷酸化 STAT3 介导的免疫抑制，下调 Tregs 中的 FOXP3、糖皮质激素诱导的 TNF 受体（GITR）和 CTLA4，抑制 MDSCs 中的 COX-2、PGE2 和 Arg-1。
纳米递送系统与中药活性成分结合在肿瘤免疫治疗中的应用
纳米药物递送系统通过多种纳米载体（如脂质、聚合物、无机材料和仿生材料）将药物递送至体内。其与中药活性成分结合具有增强药物稳定性、延长血液循环时间、控制和持续释放药物以及在肿瘤部位靶向积累等优势，不仅增强免疫系统对肿瘤细胞的反应，还提高整体治疗效果。
基于脂质的纳米递送系统
脂质基纳米递送系统是广泛使用的有效药物递送平台，利用脂质的生物相容性和结构特性封装和运输药物。
- 脂质体：具有磷脂双层结构，可在水核中封装亲水性化合物，在脂质双层中封装疏水性活性成分，生物相容性好，免疫原性风险低，可穿透生物屏障。常进行修饰以克服体内快速清除和物理不稳定的缺点。如用人参皂苷 Rg3 替代胆固醇作为脂质体膜材料，靶向癌细胞和 TME，促进肿瘤细胞凋亡，重塑免疫抑制性 TME，逆转多药耐药（MDR）；用 GL 替代胆固醇并加载雷公藤甲素，增强细胞摄取、细胞毒性和免疫激活；设计热敏感脂质体，表面修饰 CXCL10 减少白细胞捕获，结合透明质酸（HA）偶联的冬凌草甲素和热疗，协同增强抗肿瘤疗效。
- 固体脂质纳米颗粒和纳米结构脂质载体：固体脂质纳米颗粒（SLNs）由固态天然或合成脂质（如磷脂和甘油三酯）组成，形成固体凝胶药物递送系统，具有控制药物释放、防止药物降解或泄漏、提高靶向能力等优点，但易形成完美晶体结构，限制药物负载和释放。纳米结构脂质载体（NLCs）基于 SLNs 开发，由液体和固体脂质混合物组成，具有不规则晶体结构，添加液体脂质显著提高药物包封效率和负载能力，稳定性和控制释放特性更好。
基于聚合物的纳米递送系统
聚合物基纳米递送系统是先进的递送方法，可提高药物稳定性和溶解度，易于修饰且具有生物降解性。
- 聚合物胶束：由两亲性嵌段共聚物在水中自组装而成，疏水核心保护亲脂性中药成分免受降解，提高溶解度，亲水外壳避免被网状内皮系统（RES）清除，延长血液循环时间，通过增强渗透和保留（EPR）效应在肿瘤组织积累，亲水段可功能化以实现靶向递送和控制释放。如岩藻聚糖功能化的胶束可抑制 TGF-β 表达，逆转免疫抑制微环境；自组装纳米药物通过酸性条件释放药物，诱导血管正常化，结合 CCL5/CCR5 通路阻断剂，促进血管修复和 TME 重塑；多功能纳米颗粒同时诱导免疫原性细胞死亡（ICD），重新极化 M2 样 TAMs，抑制 PD-L1 表达。
- 聚合物纳米颗粒：由聚合物材料通过单体聚合、聚合物分散或两亲性聚合物自组装形成的固体球形颗粒，具有生物降解性，表面工程多功能性可实现药物控制释放和主动肿瘤靶向。如 HA 修饰的聚多巴胺（PDA）纳米载体加载熊果酸和 ASIV，用于肺癌的联合化疗、免疫治疗和光热治疗；聚乙二醇化聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒封装黄芪多糖和金纳米棒，结合聚焦超声技术治疗乳腺癌；T7 肽修饰的纳米颗粒基于羧甲基壳聚糖（CMCS），共递送多西他赛和姜黄素，靶向肺癌细胞上过度表达的转铁蛋白受体（TfR），响应 pH 和 ROS 水平精确释放药物。
- 树枝状大分子：具有树状三维结构，中心为小分子核心，外围有多个分支单元和功能基团，空腔可用于药物封装，有效克服药物溶解度、渗透性和生物相容性挑战。如第 4 代羟基封端的聚酰胺 - 胺树枝状大分子 - 雷公藤甲素偶联物可穿透受损的血脑屏障（BBB），选择性靶向脑肿瘤和 TAMs，减少全身毒性，促进诱导抗肿瘤免疫。
基于无机材料的纳米递送系统
无机纳米材料在生物医学中作为有前途的候选者，与有机纳米材料相比，具有制备工艺简单、形状和尺寸可控性高、易于表面修饰等优点，还具有独特的光学、电学和磁学性质，可实现成像增强、靶向递送和协同药物治疗等功能，但部分无机材料不可生物降解，长期使用可能产生毒性问题。
- 金属和金属化合物纳米颗粒：金纳米颗粒易于表面修饰和结合，可非共价加载中药，稳定性和生物相容性好，如 EGCG 附着的金纳米颗粒（EGCG-pNG）更有效治疗膀胱癌，诱导凋亡并增强抗肿瘤免疫力，还可防止高剂量 EGCG 引起的肝损伤。银纳米颗粒具有抗菌和光学特性，表面性质和化学修饰可赋予额外的药物递送功能。氧化铁纳米颗粒利用磁性特性，通过外部磁场靶向治疗肿瘤，如磁性纳米药物由超顺磁性氧化铁纳米颗粒、岩藻聚糖和醛基功能化葡聚糖组成，磁导航有效将其引导至肿瘤部位，减少脱靶效应。氧化锌和二氧化钛纳米颗粒具有优异的光热和光动力特性，可显著增强药物控制释放和治疗效果。
- 碳基纳米材料：碳点是粒径小于 10nm 的零维纳米材料，具有显著的光致发光特性，合成容易、稳定性高、生物相容性好、毒性低，适用于抗肿瘤、抗菌和中枢神经系统疾病。碳纳米管具有高比表面积和药物负载能力，可作为中药递送载体，控制释放并提高治疗效果，如加载人参皂苷 Rg3 的碳纳米管通过抑制 PD-1/PD-L1 轴增强对三阴性乳腺癌（TNBC）细胞生长的抑制作用。氧化石墨烯是石墨烯氧化后的二维碳材料，保留类似石墨烯的碳六边形排列，含有含氧官能团，具有良好的水溶性和化学反应性。
- 硅基纳米材料：介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）具有可控的孔径和分布，中药活性成分可通过物理吸附或化学修饰加载到孔内，具有良好的生物相容性、稳定性和易于修饰性，可实现药物控制释放和靶向递送。如聚乙二醇化 MSNs 加载黄芪甲苷 Ⅲ 和二氢卟酚 e6（Ce6），作为抗肿瘤免疫激活剂和光敏剂，诱导肿瘤凋亡，促进免疫细胞浸润肿瘤，增强 CD8+T 细胞的抗肿瘤功能；多功能纳米载体由 MSNs 加载 AS1411 适配体、icaritin 和异硫氰酸荧光素（FITC）组成，AS1411 适配体可特异性结合多种恶性肿瘤细胞表面过表达的核仁素，实现联合检测和治疗。
基于仿生材料的纳米递送系统
仿生纳米材料是一类源自生物体的新型载体，旨在模拟细胞的自然生物学特性和功能，具有高生物相容性，在靶向药物递送中具有显著优势，可提高治疗效果并减少不良反应，但仿生材料的标准化提取和制备困难，可能存在中药活性成分包封不足的问题。
- 白蛋白：血浆中最丰富的蛋白质，具有优异的生物相容性和生物降解性，临床应用安全可靠，其结构特性使其能有效结合多种中药活性成分，保护药物免受体内降解和代谢，优化药代动力学特性，还能与肿瘤组织和细胞表面过表达的受体结合，实现主动靶向癌症治疗。如铂基前药包含两个青蒿琥酯分子，与人血清白蛋白（HSA）结合形成纳米颗粒，近红外 II 光热剂 IR1048 实现温和热疗，增强治疗效果；牛血清白蛋白（BSA）封装的纳米复合物包含空心 MnO?纳米颗粒加载 GL 和 Ce6 修饰的 DNAzyme，释放的 Mn2+ 离子催化 DNAzyme 切割 PD-L1 mRNA，激活环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶（cGAS）- 干扰素基因刺激因子（STING）信号通路，提高肿瘤区域 MRI 质量，GL 和光动力疗法诱导的 ICD 进一步增强免疫治疗效果。
- 细胞膜囊泡：源自细胞的细胞膜囊泡继承了亲代细胞的表面特征和功能特性，具有优异的生物相容性、低免疫原性和长循环时间，用作纳米载体的包被材料不仅能逃避免疫监视，还能有效增强靶向精准治疗。如姜黄素加载的纳米胶束结合甘草次酸 - 当归多糖 - 二硫键 - 姜黄素（GACS-Cur），用红细胞膜屏蔽以逃避免疫系统清除，在 TME 高浓度 GSH 存在下解离，释放药物直接杀伤肝癌细胞，增加 CD8+T 细胞浸润和 IL-2、IFN
