近红外响应型Cu2-xSe@Fc纳米颗粒用于食管癌光热-铁死亡联合治疗的创新研究

为解决食管癌（EC）传统疗法临床局限，河南科技大学团队开发了基于铜硒纳米颗粒（Cu2-xSe）和二茂铁（Fc）的NIR响应型药物递送系统（Cu2-xSe@Fc），通过光热疗法（PTT）触发Fc释放诱导铁死亡（ferroptosis），协同激活免疫原性细胞死亡（ICD），显著增强抗PD-1免疫治疗效果，为EC治疗提供新策略。

　　

论文解读

研究背景与意义
食管癌（EC）是消化系统高复发、高侵袭性恶性肿瘤，现有疗法常因肿瘤微环境（TME）屏障和免疫抑制导致疗效受限。光热疗法（PTT）虽能局部产热杀伤肿瘤，但单一治疗难以彻底清除病灶。铁死亡（ferroptosis）作为一种新型程序性细胞死亡方式，依赖铁离子（Fe²⁺）催化芬顿反应（Fenton reaction）产生活性氧（ROS），但其诱导剂易氧化且释放不可控。如何整合PTT与铁死亡，并协同免疫治疗，成为突破EC治疗瓶颈的关键。

研究设计与方法
河南科技大学团队设计了一种近红外（NIR）响应型纳米系统Cu_2-xSe@Fc：以铜硒纳米颗粒（Cu_2-xSe）为核心，负载月桂酸（LA）和二茂铁（Fc）。NIR照射下，Cu_2-xSe的光热效应（70.58%转换效率）熔化LA（熔点44°C）触发Fc可控释放。研究通过透射电镜（TEM）、X射线光电子能谱（XPS）表征材料特性，体外实验评估细胞摄取、ROS生成及铁死亡标志物（如GPX4、LPO），并建立KYSE70和AKR小鼠模型验证体内抗肿瘤效果及免疫调节作用。

研究结果

1. 材料表征与光热性能
   Cu_2-xSe@Fc粒径62.63 nm，NIR照射5分钟内升温至45°C，Fc释放速率达129.5 μg/mL（45°C）。酸性TME中纳米颗粒降解加速，减少系统毒性。

2. 体外抗肿瘤机制

• 铁死亡诱导：NIR触发Fc释放Fe²⁺，通过Fenton反应生成·OH，耗竭谷胱甘肽（GSH），抑制GPX4活性，导致脂质过氧化物（LPO）积累（MDA含量增加3倍）。
• 免疫原性死亡：联合治疗促进HMGB1、ATP和钙网蛋白（CRT）释放，激活树突细胞（DC）成熟和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）浸润，同时降低调节性T细胞（Tregs）比例。

1. 体内疗效与安全性

• 肿瘤抑制：KYSE70模型抑瘤率46.13%，联合抗PD-1后提升至62.22%，显著缩小肿瘤体积（H&E显示核固缩和碎片化）。
• 免疫微环境重塑：CTLs比例增加3倍，DC成熟率升至5.81%，缺氧标志物HIF-1α表达降低。
• 生物相容性：主要器官无病理损伤，血常规和肝肾功能正常。

结论与意义
该研究首次将NIR响应型Cu_2-xSe@Fc用于EC的光热-铁死亡联合治疗，通过时空可控的Fe²⁺释放和免疫微环境调控，克服了传统疗法穿透性差和免疫抑制的局限。其协同抗PD-1的增效作用为临床转化提供新思路，发表于《Journal of Nanobiotechnology》。未来可进一步探索其在其他实体瘤中的应用潜力。