综述：超越症状匹配：评估骨关节炎研究中因果机制在动物模型与人类病理分型整合中的作用

这篇综述深入探讨了骨关节炎（OA）研究的模型选择策略，强调通过分子病理机制（endotype）而非仅临床症状匹配动物模型与患者亚型的重要性。作者系统分析了衰老、代谢综合征和创伤后OA的动物模型局限性，提出整合多组学（omics）和人工智能（AI）技术优化模型选择，以提升转化医学价值。推荐关注3Rs原则（替代、减少、优化）和临床相关疼痛评估的标准化。

　　

引言

骨关节炎（OA）是全球致残率最高的疾病之一，影响约5亿人，预计2030年将成为首要致残因素。当前治疗仅能缓解症状，缺乏根治手段。OA被重新定义为具有异质性亚型的综合征，不同亚型由独特的病因和分子机制驱动，最终表现为相似的终末期病理特征。这种认知推动了针对特定分子内型（endotype）的精准治疗策略发展，但前提是动物模型需准确模拟人类OA的分子病理而非仅表型特征。

动物模型选择的核心考量

理想的OA动物模型应满足三大标准：

1. 病理机制匹配：需反映特定OA亚型的分子特征，如衰老相关OA中细胞衰老（senescence）和慢性炎症（inflammaging）；
2. 干扰因素控制：年龄、性别、代谢状态（如肥胖）和共病（如糖尿病）显著影响OA进展，需在模型中体现。例如，IL-6缺失在年轻小鼠中保护软骨，却加剧老年小鼠OA；
3. 多维评估体系：传统组织学评分（如OARSI标准）和有限生物标志物（如MMP-13、Col2）已不足，需引入转录组、代谢组等组学技术。

主流OA动物模型的优劣对比

小鼠模型：

• 优势：基因可编辑性强、成本低、疾病进展快；
• 局限：关节力学与人类差异大，如STR/ORT小鼠虽自发OA，但雄性发病率更高，与人类流行病学不符。

大动物模型：

• 犬和马：自然发生OA，关节结构与人类相似，适合纵向影像学研究；
• 羊：半月板损伤模型转化价值高，但基因组数据缺乏。

创伤后OA模型：

• 手术诱导（如ACL切断）操作简便，但忽略多组织损伤的复杂性；
• 闭合性撞击模型更接近临床创伤，但重复性差。

三大OA亚型的模型挑战

衰老相关OA：

• 衰老标志（如SASP分泌）需在模型中重现。STR/ORT小鼠和老年犬是优选，但需注意衰老的器官特异性——XpdTTD小鼠骨质疏松却无软骨退化。

代谢综合征相关OA：

• 高脂饮食小鼠再现了肥胖相关的全身炎症和软骨脂质代谢紊乱，但难以区分机械负荷与代谢效应的贡献。

创伤后OA：

• 手术模型主导研究，但80%人类ACL损伤伴随骨挫伤，这一特征在动物模型中常被忽略。

技术革新与未来方向

• 多模态整合：结合空间蛋白质组（如质谱成像）和单细胞测序（scRNA-seq）可解析关节微环境异质性；
• AI驱动分类：如OmicVAE算法通过miRNA和代谢组数据将OA分为3种内型，预测关节置换术后结局；
• 反向转化医学：利用人类组学数据指导动物模型优化，例如根据滑液代谢特征（如TCA循环紊乱）选择匹配模型。

结论

OA研究正从形态学分期转向机制驱动的分类范式。建立统一的内型框架需整合临床、影像和分子数据，并通过AI实现跨数据集 harmonization。标准化模型报告（包括阴性结果）和“One Health”倡议将加速转化，最终实现从“一刀切”治疗到精准干预的跨越。