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为探讨阿尔茨海默病（AD）治疗新策略，研究人员针对 Wnt 信号通路（WSP）开展研究，利用伏格列波糖干预 Aβ25-35诱导的 AD 模型。发现其可抑制 DKK1-LRP6 结合、激活 WSP，改善认知，为 AD 治疗提供新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）如同隐匿的记忆小偷，正随着全球老龄化浪潮悄然蔓延。这种以进行性认知衰退为特征的神经退行性疾病，不仅让患者陷入记忆荒漠，也给家庭和社会带来沉重负担。目前，AD 的发病机制尚未完全明晰，尽管淀粉样蛋白（Aβ）沉积和 tau 蛋白过度磷酸化等假说广为人知，但有效的治疗手段却屈指可数。更棘手的是，AD 与糖尿病之间存在神秘的 “跨界关联”，胰岛素抵抗、Wnt 信号通路（Wnt signaling pathway, WSP）失调等成为横跨两大疾病的关键纽带，使得从现有药物中寻找 “跨界救星” 成为科研新方向。
在这样的背景下，印度马尼帕尔高等教育学院（Manipal Academy of Higher Education）的研究团队聚焦于 Wnt 信号通路的关键节点 ——DKK1-LRP6 相互作用，尝试通过药物再利用策略，为 AD 治疗打开新窗口。他们将目光投向临床常用的 α- 葡萄糖苷酶抑制剂伏格列波糖（Voglibose），这个原本用于调控餐后血糖的药物，能否在 AD 领域实现 “华丽转身”？研究成果发表在《Molecular Neurobiology》，为 AD 治疗添上浓墨重彩的一笔。
研究人员主要采用了细胞模型和动物模型结合的技术路线。在细胞水平，利用 SHSY5Y 神经母细胞瘤细胞、HEK293/LRP6 细胞等模型，通过 MTT 法评估神经保护作用，运用 RT-PCR 和 Western blot 检测 WSP 相关基因和蛋白表达；在动物水平，构建脑室内注射 Aβ25-35的 AD 大鼠模型，通过 Morris 水迷宫（MWM）、新物体识别测试（NORT）等行为学实验评估认知功能，并结合组织病理学染色和生物化学分析验证药效。
关键实验结果解析
伏格列波糖的神经保护与信号通路调控作用
在 SHSY5Y 细胞模型中，经视黄酸（RA）分化的细胞对谷氨酸诱导的神经毒性表现出更强抗性，伏格列波糖在分化和未分化细胞中均能显著提升细胞活力，最高可实现 120% 的神经保护效果，显示出其对神经元的直接保护潜力。在 HEK293/LRP6 细胞中，伏格列波糖通过抑制 DKK1 与 LRP6 的结合（荧光强度显著降低），激活 Wnt 信号通路，表现为 β- 连环蛋白（β-catenin）和 MYC 基因表达上调，而糖原合成酶激酶 - 3β（GSK-3β）表达下调，从分子层面证实了其对 WSP 的正向调控作用。
动物模型中的认知改善与病理逆转
行为学实验成为伏格列波糖 “实力展示” 的重要舞台。在 Morris 水迷宫测试中，AD 模型大鼠表现出明显的空间记忆缺陷，逃避潜伏期显著延长，而伏格列波糖低剂量（1 mg/kg）和高剂量（10 mg/kg）处理均能缩短逃避潜伏期，低剂量组效果更为显著（p<0.01），且能增加大鼠在目标象限的停留时间，改善路径效率。新物体识别测试中，尽管高剂量组未达统计学显著，但伏格列波糖处理组的辨别指数均呈上升趋势，提示其对情景记忆的潜在改善作用。
组织病理学和生物化学分析为药效提供了坚实的病理证据。刚果红染色显示，AD 模型大鼠海马和皮层区域存在大量淀粉样蛋白沉积（分级达 4-5 级），而伏格列波糖处理组的淀粉样沉积显著减少（分级降至 1-3 级）。Western blot 结果显示，伏格列波糖可逆转 AD 模型中 β-catenin 的减少和磷酸化 tau（p-tau）的增加，低剂量组对 GSK-3β 的抑制作用尤为显著，进一步印证了 WSP 激活在其药效中的核心地位。此外，伏格列波糖未对大鼠血糖水平产生显著影响，提示其在 AD 治疗中可能独立于降糖作用发挥功效。
研究结论与意义：从 “降糖药” 到 “记忆守护者” 的跨越
这项研究首次系统揭示了伏格列波糖通过抑制 DKK1-LRP6 相互作用、激活 Wnt 信号通路改善 AD 相关认知缺陷的分子机制。无论是细胞水平的神经保护、信号通路调控，还是动物模型中的认知功能恢复和病理逆转，均为伏格列波糖的 “跨界” 应用提供了确凿证据。更值得关注的是，其在不影响血糖的剂量下即可发挥神经保护作用，为糖尿病合并 AD 患者的治疗带来双重希望。
尽管研究存在样本量较小、仅使用雄性大鼠等局限性，但伏格列波糖作为 FDA 批准药物，其安全性已在临床长期应用中得到验证，这为 AD 治疗药物的快速转化提供了得天独厚的优势。未来，进一步探索其在更大样本、更复杂模型中的效果，以及与其他 AD 治疗策略的联合应用，有望让这位 “老药” 在 AD 治疗领域焕发新的光彩，为破解记忆密码开辟新路径。
