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阿尔茨海默病（AD）是致残性神经退行性疾病，本文综述脑源性神经营养因子（BDNF）在 AD 中的作用。BDNF 信号失调与 AD 病理相关，其激活剂或可改善认知，还探讨了临床转化挑战及他汀类、二甲双胍等药物的潜力。
阿尔茨海默病（AD）是一种与衰老相关的慢性疾病，以大脑神经元进行性退化为特征，主要影响大脑皮层和海马区，导致记忆丧失和认知障碍。其神经病理学特征包括细胞外淀粉样蛋白 β（Aβ）的逐渐积累和细胞内突变的过度磷酸化 tau 蛋白的积累，形成神经原纤维缠结（NFTs）。AD 的病因复杂，受环境和遗传因素影响，95% 的病例为散发性，不到 5% 为家族性。
脑源性神经营养因子（BDNF）是中枢神经系统（CNS）中广泛分布的神经营养因子，在神经发生、突触可塑性、神经元发育和存活等方面发挥关键作用。BDNF 在中枢神经系统主要表达于丘脑、海马和边缘系统等区域，其合成始于内质网中的前体形式 pre-proBDNF，随后在高尔基体中加工为 proBDNF，最后在纤溶酶和弗林蛋白酶的作用下转化为成熟 BDNF。
在阿尔茨海默病中，BDNF/TrkB 信号通路显著减弱，导致突触功能障碍和认知障碍。研究表明，AD 早期大脑中通过 TrkB 受体的 BDNF 信号就已恶化，BDNF 水平下降与突触和神经元丢失以及认知障碍相关。Aβ 可抑制 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）表达，选择性增加截短型 TrkB 异构体的 mRNA 水平，触发钙蛋白酶介导的 TrkB-FL 受体切割，以钙蛋白酶依赖的方式损害 BDNF 功能，进而影响 BDNF 信号传导。此外，载脂蛋白 E4（ApoE4）基因变异通过增强组蛋白去乙酰化酶的表达，抑制 BDNF 表达，导致认知障碍。
BDNF 信号失调在 AD 的神经病理学中起着重要作用，其血清水平被认为是 AD 神经病理学的潜在生物标志物。AD 患者的血清和脑脊液 BDNF 水平降低，且与脑脊液 Aβ 水平和内侧颞叶萎缩相关。然而，关于 AD 患者血浆 BDNF 水平的研究结果存在差异，可能与研究方法、参与者招募标准以及影响循环 BDNF 水平的变量控制不足有关。
由于 BDNF 半衰期短、无法穿过血脑屏障（BBB）且存在潜在副作用，直接给药在临床上不可行，因此激活脑内 BDNF/TrkB 信号成为 AD 治疗的潜在策略。目前研究的 BDNF 激活剂包括 TrkB 激动剂和 BDNF 模拟分子等。TrkB 激动剂如 7,8 - 二羟基黄酮（7,8-DHF）及其衍生物、LMDS-1、ZEB85 等，可通过激活 TrkB 受体，增强 BDNF/TrkB 信号，改善突触可塑性，减轻 Aβ 诱导的神经毒性，在动物模型中显示出改善认知功能的潜力。BDNF 模拟肽如 B5 肽、B3 肽、P021 等，可刺激 TrkB 信号，促进海马神经发生和突触可塑性，逆转神经退行性变。
此外，一些已批准的药物如他汀类和二甲双胍也被发现可通过激活 BDNF 信号发挥神经保护作用。他汀类药物通过抑制 3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMG-CoA），减少胆固醇合成，同时通过磷酸化 Akt、糖原合成酶激酶 - 3β（GSK-3β）和 CREB 等机制增强脑内 BDNF 表达，并促进 proBDNF 向 BDNF 的转化。二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，具有抗氧化和抗炎特性，可通过激活 AMPK 和 CREB，增加 BDNF 启动子的组蛋白乙酰化，从而提高 BDNF 表达，改善认知功能，并减少 Aβ 和 tau 蛋白的积累。
尽管 BDNF 信号激活剂在动物模型中显示出一定的疗效，但在临床转化中仍面临诸多挑战。BDNF 的生物利用度低和药理学特性差，限制了其治疗价值。新型给药技术如基因治疗、无载体稳定纳米封装、鼻内给药等被开发用于改善 BDNF 的递送，但仍存在系统副作用、与其他疾病的相互作用以及不同多态性对疗效的影响等问题。此外，TrkB 激动剂的非特异性作用和潜在的炎症调节效应也可能限制其应用。
综上所述，BDNF 信号失调在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用，激活 BDNF 信号有望成为治疗 AD 的有效策略。尽管目前仍存在许多挑战，但 TrkB 激动剂、BDNF 模拟分子以及已批准药物的重新利用为 AD 的治疗提供了新的方向和希望，未来需要进一步的研究来阐明 BDNF 信号的网络特异性功能，揭示其在疾病中的具体作用机制，并开发更有效、更具特异性的治疗方法。
