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本综述聚焦代谢综合征与阿尔茨海默病（AD）的关联，探讨其通过脑胰岛素抵抗（IR）、神经炎症、氧化应激、蛋白稳态失调等机制促进 AD 病理进程，强调代谢综合征作为 AD 风险因素的多途径作用及干预潜力。
代谢综合征与阿尔茨海默病（AD）的关联研究已成为神经科学与代谢领域的热点。代谢综合征以胰岛素抵抗（IR）、葡萄糖不耐受、内脏肥胖、高血压和血脂异常为核心特征，其与 AD 的相互作用涉及复杂的细胞和分子机制。
代谢综合征的病理基础
代谢综合征的发生与久坐生活方式、高碳水 / 脂肪饮食、慢性应激等密切相关。内脏肥胖不仅是其关键组分，还通过释放肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白介素 - 6（IL-6）等促炎细胞因子，激活肾素 - 血管紧张素系统（RAS），诱导氧化应激和炎症反应，进而促进胰岛素抵抗和 2 型糖尿病（T2D）的发展。此外，内脏脂肪的高脂解活性和促血栓状态增加了心血管并发症风险，其分泌的脂联素、瘦素等脂肪因子也参与代谢紊乱的调控。
阿尔茨海默病的发病机制
AD 以 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的淀粉样斑块和 tau 蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结（NFTs）为病理标志。Aβ 由淀粉样前体蛋白（APP）经 β- 分泌酶和 γ- 分泌酶切割产生，其清除障碍或过度生成会引发线粒体功能障碍、氧化应激和内质网应激。tau 蛋白的异常磷酸化与糖原合成酶激酶 3β（GSK3β）、细胞周期蛋白依赖性激酶 5（Cdk5）等激酶的激活密切相关，这些改变最终导致突触功能障碍和神经元凋亡。载脂蛋白 E（ApoE）ε4 等位基因作为 AD 的遗传风险因素，通过影响 Aβ 的转运和清除参与病理进程。
代谢综合征与 AD 的机制关联
脑胰岛素抵抗与 GSK3β 激活
脑内胰岛素信号对突触可塑性和记忆形成至关重要。代谢综合征通过外周 IR 诱导脑 IR，抑制胰岛素受体底物 1（IRS-1）信号，导致 Aβ 清除减少和 tau 磷酸化增强。GSK3β 作为胰岛素信号的下游靶点，其过度激活会促进 tau 蛋白过度磷酸化和神经炎症，形成 “IR-GSK3β-tau” 病理轴。
氧化应激与线粒体功能障碍
代谢综合征和 AD 均存在氧化应激与线粒体功能异常的恶性循环。活性氧（ROS）的积累会损伤神经元膜脂质，抑制抗氧化因子如核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）和沉默信息调节因子 1（SIRT1）的功能。线粒体功能障碍进一步加剧 ROS 生成，导致能量代谢紊乱，这在 AD 模型中与 Aβ 诱导的线粒体损伤密切相关。
神经炎症与炎症信号通路
慢性低级别炎症是代谢综合征与 AD 的共同特征。代谢综合征通过激活核因子 κB（NF-κB）、Nod 样受体蛋白 3（NLRP3）炎症小体和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）通路，促进 IL-1β、IL-18 等促炎因子释放，加剧血脑屏障损伤和神经元损伤。AD 患者脑内微胶质细胞的异常激活与这些炎症通路的过度活化直接相关。
蛋白稳态与脂质介质失调
蛋白稳态失衡表现为泛素 - 蛋白酶体系统和自噬功能障碍，导致 Aβ 和 tau 蛋白聚集。代谢综合征中的氧化应激和内质网应激会进一步抑制自噬，形成蛋白清除障碍。脂质介质如前列腺素（PGs）、脂氧素 A4（LXA4）的失调也参与病理过程，LXA4 水平降低与 AD 患者认知功能下降相关，其抗炎和促 Resolution 作用可能成为干预靶点。
临床关联与干预前景
流行病学研究显示，代谢综合征组分（如高甘油三酯、高血压）与 AD 风险显著相关。AD 患者常伴有外周代谢异常，如腰围增加、葡萄糖不耐受，且女性可能因激素变化更易受代谢综合征影响。生活方式干预（如减重、运动）和靶向 GSK3β、Nrf2/SIRT1 通路的药物可能成为预防和治疗的新方向。
代谢综合征通过多途径参与 AD 的病理进程，揭示其机制可为 AD 的早期干预和防治提供理论依据，未来需更多纵向研究验证关键靶点的临床转化价值。
