5-HT2A受体激动剂DOI、LSD和裸盖菇素诱导小鼠头部抽搐反应的性别差异研究

为解决5-HT2A受体激动剂（如DOI、LSD和psilocybin）在啮齿类动物模型中是否存在性别差异的问题，美国国家药物滥用研究所团队通过比较C57BL/6J小鼠的头部抽搐反应（HTR）、运动活性和体温变化，发现雌性小鼠在高剂量下HTR反应更强，但药物效价无显著性别差异。该研究为 psychedelics（致幻剂）的临床前性别药理学提供了新证据。

　　

论文解读
在探索致幻剂治疗精神疾病的浪潮中，一个关键问题长期被忽视：这些药物是否存在性别差异？尽管临床研究显示LSD和裸盖菇素（psilocybin）对人类的主观效应无性别差异，但动物实验数据匮乏且剂量范围有限。更矛盾的是，既往研究显示雌激素可能上调5-HT_2A受体表达，而不同小鼠品系对2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI）诱导的头部抽搐反应（HTR）响应迥异。美国国家药物滥用研究所的Shelby A. McGriff团队在《Psychopharmacology》发表的研究，首次系统评估了三种结构迥异的5-HT_2A受体激动剂在C57BL/6J小鼠中的性别差异。

研究采用放射性配体结合实验测定药物亲和力，并通过自动化视频分析HTR行为。实验设计涵盖DOI（0.03-10 mg/kg）、LSD（0.003-1 mg/kg）和psilocybin（0.03-10 mg/kg）的宽剂量范围，每组12只性别匹配小鼠，通过皮下给药评估HTR、运动活动和体温变化。

结合实验结果显示：三种药物在雌雄小鼠脑组织中对5-HT_2A和5-HT_1A受体的亲和力（K_i）无差异。DOI对5-HT_2A的选择性最高（K_i=11-13 nM），而LSD对两种受体均有高亲和力（5-HT_2A K_i=1.9-2.3 nM；5-HT_1A K_i=0.95-1.02 nM）。

剂量反应曲线揭示关键发现：虽然药物效价（ED₅₀）在性别间重叠，但雌性小鼠在峰值剂量下HTR计数显著更高。例如，LSD在1 mg/kg时雌性HTR为58次（雄性46次，p=0.0368），psilocybin在3 mg/kg时差异达p=0.0042。非线性回归分析显示，DOI和LSD的E_max存在性别差异（p<0.01），但psilocybin未达显著性。

体温与运动活动方面，仅psilocybin在高剂量（3-10 mg/kg）引起1-4°C低体温，LSD在1 mg/kg降低运动活性，但这些效应无性别差异。

讨论部分强调：该研究首次证实5-HT_2A激动剂的HTR效价无实质性别差异，但雌性对高剂量的反应强度更大。这一现象可能与临床无关——人类典型剂量（如LSD 0.003 mg/kg口服）远低于小鼠出现性别差异的剂量（LSD 1 mg/kg皮下）。研究局限性包括未监测动情周期，而既往表明雌激素可能调节5-HT_2A信号。

这项研究为致幻剂的转化医学提供了重要参照：C57BL/6J小鼠的HTR模型在预测人类药物效价时无需考虑性别修正，但高剂量行为学数据解读需谨慎。未来研究可探索卵巢激素对HTR的调控机制，为精准医学时代的致幻剂治疗奠定基础。