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为评估新型肝特异性68Ga 标记放射性药物前体 TEoS-DAZA 的安全性，研究人员按 EMA 和 ICH M3（R2）指南，对大鼠进行静脉注射毒性试验。结果显示千倍临床剂量无显著毒性，NOAEL 为 1.4 mg/kg，为临床应用提供安全依据。
论文解读
研究背景与意义
肝脏疾病的精准诊断对临床治疗至关重要，正电子发射断层扫描（PET/CT）凭借其高灵敏度和特异性，在肝脏功能成像领域备受关注。开发新型肝特异性放射性药物成为核医学的研究热点。N,1,4 - 三 (4 - 乙氧基 - 2 - 羟基苄基)-1,4 - 二氮杂环庚烷 - 6 - 胺（TEoS-DAZA）是一种基于七元环 1,4 - 二氮杂环庚烷 - 6 - 胺（DAZA）的新型螯合剂，其放射性金属复合物 [68Ga] Ga-TEoS-DAZA 有望成为肝脏 PET 成像的特异性示踪剂。然而，作为一种全新的氨基苯酚类化合物，其临床前安全性数据匮乏，且现有放射性药物前体的毒性研究常因 “微剂量” 特性被忽视，导致潜在风险评估不足。
为填补这一空白，德国耶拿大学医院核医学科联合多家研究机构，针对 TEoS-DAZA 开展了系统的临床前毒性研究。该研究严格遵循欧洲药品管理局（EMA）《放射性药物非临床要求》草案及 ICH M3（R2）指南的 “微剂量” 原则，旨在为 [68Ga] Ga-TEoS-DAZA 的首次人体临床试验提供关键安全性数据，推动其从实验室走向临床应用。研究成果发表于《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》，为放射性药物的毒性评估提供了重要参考范例。
主要研究方法
研究采用 Wistar 大鼠作为实验对象，通过随机对照设计，设置高（1.4 mg/kg）、中（0.2 mg/kg）、低（0.1 mg/kg）三个剂量组及溶媒对照组。TEoS-DAZA 以静脉推注方式给药，主剂量组观察 24 小时，高剂量 recovery 组观察 14 天。研究涵盖临床行为观察（改良 IRWIN 测试）、抓力与横梁行走试验、体重及摄食饮水监测，同时进行血液学、临床生化分析、尸检及组织病理学检查。统计分析采用 Student’s t 检验、ANOVA 及 Dunnett’s post-hoc 检验，评估剂量相关性及毒性特征。
研究结果
临床观察与行为测试
所有剂量组均未观察到与药物相关的临床异常或死亡事件。改良 IRWIN 测试显示，动物健康状态、运动活性及行为模式均正常，仅 1 例雌性动物在给药前出现肌肉紧张度升高，考虑为操作应激反应。抓力测试和横梁行走评分在各剂量组与对照组间无显著差异，表明 TEoS-DAZA 对神经肌肉功能无影响。
体重与摄食饮水
实验期间各组动物体重增长趋势一致，处于该品系大鼠正常范围。摄食量和饮水量虽有轻微波动（±14%），但无剂量依赖性，且波动范围与对照组内部差异重叠，提示变化与药物无关。
血液学与临床生化
部分血液学和生化指标（如碱性磷酸酶、胆固醇、球蛋白等）在个别剂量组出现统计学显著变化，但变化幅度小，且无剂量 - 效应关系，亦未伴随组织病理学异常。例如，中剂量雄性组碱性磷酸酶升高，但其他肝酶（如天冬氨酸转氨酶）正常，排除肝损伤可能。这些变化被认为是生理性波动或统计偶然。
尸检与组织病理学
尸检发现部分动物存在淋巴结发红、子宫积液等非特异性病变，但与剂量无关，且组织病理学证实为背景性变化或生理状态（如发情周期相关）。唯一与给药相关的变化是注射部位轻微出血，属机械损伤所致，且在恢复期消失，提示可逆性。
结论与讨论
研究表明，TEoS-DAZA 在大鼠中单次静脉注射的无观察不良反应水平（NOAEL）为 1.4 mg/kg，即千倍于临床预期剂量（0.0014 mg/kg，基于 70 kg 人体计算）。尽管在高剂量组观察到一些轻微的生化和器官重量变化，但均缺乏生物学相关性及剂量依赖性，且未伴随毒性病理改变。此外，实验中使用的辅料二甲基亚砜（DMSO）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP K25）在给药体积下安全性已被充分验证，进一步排除了制剂因素的干扰。
该研究首次系统评估了新型氨基苯酚类螯合剂的临床前毒性，填补了肝特异性放射性药物前体安全性数据的空白。结果表明，[68Ga] Ga-TEoS-DAZA 制剂（含 100 μg TEoS-DAZA）从药理学角度对人类安全，为其开展 Ⅰ 期临床试验奠定了基础。值得注意的是，本研究仅评估了化学毒性，后续仍需开展剂量学研究以明确辐射相关风险，这也是放射性药物开发的必要环节。
总之，这项研究通过严谨的实验设计和多维度评估，证实了 TEoS-DAZA 的安全性，为新型肝胆 PET 示踪剂的临床转化迈出了关键一步，也为同类放射性药物的毒性评估提供了方法论参考。未来，随着 [68Ga] Ga-TEoS-DAZA 在临床中的应用，其在肝脏疾病诊断（如肿瘤、胆汁漏等）中的价值有望进一步凸显。
