血清及局部GPX4与SLC7A11表达降低与非创伤性股骨头坏死疾病进展的关联性研究

本研究针对非创伤性股骨头坏死（NT-ONFH）的疾病进展机制，聚焦铁死亡（ferroptosis）关键蛋白GPX4和SLC7A11的表达特征。通过分析136例患者血清及组织样本，发现GPX4/SLC7A11水平与ARCO分期、疼痛评分（VAS）及髋关节功能（HHS）显著相关，提示其作为疾病进展生物标志物的潜力。研究为靶向铁死亡通路治疗NT-ONFH提供了新思路，发表于《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》。

　　

股骨头坏死是一种致残性骨关节疾病，其中非创伤性股骨头坏死（NT-ONFH）的发病机制与微循环障碍和骨代谢异常密切相关。糖皮质激素和酒精滥用是主要诱因，但其分子机制尚未完全阐明。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式，在骨关节疾病中的作用逐渐受到关注。GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）和SLC7A11（溶质载体家族7成员11）作为铁死亡调控的核心蛋白，可能通过调节氧化应激参与NT-ONFH进展，但具体机制缺乏临床证据。

为解决这一问题，临沂市人民医院联合广州中医药大学的研究团队开展了一项临床与基础相结合的研究。通过分析136例NT-ONFH患者和健康对照的血清样本，以及73例手术患者的股骨头组织，发现GPX4和SLC7A11在血清和组织中的表达均显著降低，且与疾病严重程度（ARCO分期）呈负相关。该成果发表于《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》，为NT-ONFH的早期诊断和靶向治疗提供了新靶点。

研究采用多技术联用策略：1）酶联免疫吸附试验（ELISA）定量血清GPX4/SLC7A11水平；2）免疫组化（IHC）和蛋白质印迹（Western blot）检测组织蛋白表达；3）实时定量PCR（qRT-PCR）分析mRNA水平；4）临床评估采用ARCO分期、VAS疼痛评分和HHS髋关节功能评分。

研究结果
1. 股骨头组织中GPX4和SLC7A11的局部表达
坏死区（NA）的GPX4和SLC7A11 mRNA及蛋白水平均低于非坏死区（NNA）和股骨颈骨折（FNF）对照组（P<0.001），免疫组化半定量分析显示NA组积分光密度（IOD）值仅为对照组的20%（GPX4：0.13±0.02 vs 0.63±0.02）。

2. NT-ONFH患者血清标志物特征
患者血清GPX4（13.02±2.35 ng/mL vs 18.05±3.30 ng/mL）和SLC7A11（3.57±1.15 ng/mL vs 5.52±1.61 ng/mL）水平显著低于健康对照（P<0.001），但酒精性与激素性亚组间无差异。

3. 生物标志物与疾病分期的关联
ARCO 2期患者血清GPX4（14.26±1.90 ng/mL）和SLC7A11（4.22±0.93 ng/mL）水平高于3期和4期（P<0.01），ROC曲线显示两者对分期进展具有预测价值（GPX4区分3-4期的AUC=0.659）。

4. 临床相关性分析
血清GPX4（r=-0.422）和SLC7A11（r=-0.437）与VAS评分负相关，与HHS评分正相关（r=0.450-0.454，P<0.001），提示其与疼痛和功能损害密切相关。

结论与意义
该研究首次在临床样本中证实GPX4/SLC7A11表达下调是NT-ONFH进展的关键特征。铁死亡通路的激活可能通过脂质过氧化加剧骨细胞死亡，导致股骨头微结构塌陷。研究局限性包括单中心设计、缺乏动态监测和机制验证实验。未来需探索靶向干预策略，如使用铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1）或激活NRF2/GPX4通路，为NT-ONFH的精准治疗开辟新途径。