编辑推荐：
为探究线粒体疾病患者内分泌表现的临床特征与结局，研究人员对 54 例遗传确诊患者（49 例 MELAS、4 例 Pearson 综合征、1 例 KSS）进行回顾性分析。发现 MELAS 患者存在矮身材、DM 等内分泌异常，部分伴甲状腺癌，Pearson 和 KSS 患者生长迟缓严重，该研究为临床诊疗提供依据。
线粒体作为细胞的 “能量工厂”，不仅肩负着生成三磷酸腺苷（ATP）的重任，还在钙稳态调控、细胞程序性死亡以及类固醇激素合成等重要生理过程中扮演关键角色。然而，当线粒体的呼吸链和氧化磷酸化系统出现缺陷时，就会引发线粒体疾病 —— 这类具有遗传异质性的多系统疾病，如今已成为全球最常见的遗传性代谢疾病之一，每 5000 人中就约有 1 人受累。
目前，线粒体疾病研究面临诸多挑战。尽管神经系统症状是其最突出的表现，如线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）患者常出现癫痫、发育迟缓和卒中样发作等，但内分泌功能障碍作为其重要伴随症状，却因涉及线粒体 DNA（mtDNA）突变异质性、组织能量需求差异等复杂机制，长期缺乏大样本的长期临床数据。例如，母系遗传糖尿病与耳聋（MIDD）虽与 mtDNA 中 MTTL1 基因的 m.3243A>G 突变密切相关，但该突变如何影响胰岛素分泌的具体分子机制尚未完全明晰；此外，甲状旁腺功能减退在 Kearns-Sayre 综合征（KSS）中的特异性表现、Pearson 综合征患儿早期出现的内分泌异常与多器官衰竭的关联等，均需更深入的临床观察。
为填补这些研究空白，韩国首尔峨山医疗中心（Asan Medical Center）的研究团队开展了一项回顾性研究。该研究纳入 1998 年 1 月至 2023 年 12 月期间确诊的 54 例线粒体疾病患者（来自 47 个家庭），其中包括 49 例 MELAS、4 例 Pearson 综合征和 1 例 KSS 患者，旨在系统分析患者的内分泌表现及长期预后。研究成果发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》，为线粒体疾病的临床管理提供了重要的循证医学证据。
研究采用了多种关键技术方法。首先，通过临床数据回顾，收集患者的年龄、身高、体重、实验室指标（如血糖、血钙、促甲状腺激素等）；其次，运用分子遗传学技术，包括聚合酶链反应（PCR）扩增 mtDNA 全基因组，结合直接测序法检测点突变，利用长距离 PCR 和琼脂糖凝胶电泳筛查大片段缺失；此外，对 MELAS 患者的生长曲线进行纵向追踪，并通过 Kaplan-Meier 生存分析和 Cox 比例风险模型探讨糖尿病发病的影响因素。
临床特征与分子遗传学结果
患者的中位诊断年龄为 18.5 岁，其中 MELAS 患者占绝大多数（49 例）。分子检测显示，92.8% 的 MELAS 家庭携带 MTTL1 基因的 m.3243A>G 突变，该突变与糖尿病（DM）、甲状腺癌等内分泌异常显著相关。Pearson 综合征和 KSS 患者则均存在 mtDNA 大片段缺失，如 m.9497_13734del、m.8283_13792del 等，这类突变与严重的生长发育迟缓和多器官功能衰竭密切相关。
MELAS 患者的内分泌表现
- 生长发育异常：MELAS 患者诊断时的身高和体重标准差分数（SDS）分别为 - 2.0±1.3 和 - 2.6±1.6，44.9% 存在矮身材（身高 SDS<-2）。纵向追踪显示，儿童期起病患者的身高 SDS 随时间呈进行性下降，提示线粒体功能障碍可能通过影响营养吸收或生长激素轴导致生长迟缓。
- 糖尿病：46.9% 的 MELAS 患者确诊 DM，中位诊断年龄为 26 岁。成人起病患者 DM 进展更快（风险比 HR=6.1），且 10 例患者以 DM 为首发症状，平均 10 年后才出现神经系统症状，提示内分泌异常可能先于典型 MELAS 表型。
- 甲状腺癌：10.2% 的 MELAS 患者确诊乳头状甲状腺癌，均为成人起病，且均携带 m.3243A>G 突变。尽管机制尚不明确，但研究推测 mtDNA 突变可能通过诱导氧化应激或干扰能量代谢促进肿瘤发生。
- 其他内分泌异常：1 例 MELAS 患者和 1 例 KSS 患者出现甲状旁腺功能减退，表现为低钙血症和甲状旁腺激素（PTH）水平降低，需长期补钙治疗。
Pearson 综合征与 KSS 的严重结局
Pearson 综合征患儿均在婴儿期发病，表现为骨髓衰竭、胰腺外分泌功能不全和严重矮身材，50% 出现肾上腺功能不全，需激素替代治疗。其中 2 例因多器官衰竭在 1 岁内死亡，存活患者至青春期仍存在显著生长障碍（身高 SDS 低至 - 7.5）。KSS 患者除甲状旁腺功能减退外，还合并慢性肾病和生长激素（GH）缺乏，尽管短期 GH 治疗可改善生长速度，但长期疗效有限。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了线粒体疾病患者内分泌异常的多样性及长期预后。关键结论包括：
- 约 20% 的 MELAS 患者以内分泌症状（如矮身材、DM）为首发表现，早于神经系统症状，提示临床对不明原因内分泌异常患者需警惕线粒体疾病可能。
- MELAS 患者中乳头状甲状腺癌的发生率显著升高（10.2%），需进一步开展大样本研究验证 mtDNA 突变与甲状腺癌的关联性。
- Pearson 综合征和 KSS 患者的严重生长迟缓与 mtDNA 大片段缺失相关，且多器官受累导致死亡率高，早期基因诊断和支持治疗至关重要。
讨论指出，线粒体功能障碍通过影响 ATP 生成和氧化应激，可导致内分泌腺体（如胰腺 β 细胞、甲状腺滤泡细胞）功能异常。对于携带 m.3243A>G 突变的患者，需终身监测血糖、甲状腺功能及生长发育，避免使用可能加重线粒体损伤的药物（如二甲双胍）。尽管研究存在单中心样本量有限的局限性，但其为线粒体疾病的早期识别、遗传咨询及跨学科管理提供了重要参考，有助于推动针对 mtDNA 突变的靶向治疗研究。
