香叶基香叶基二磷酸合成酶（GGPPS）通过调控AXL介导的巨噬细胞胞葬作用促进急性肺损伤修复

南京医科大学附属金陵医院团队针对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）修复期凋亡细胞清除障碍的临床难题，揭示了香叶基香叶基二磷酸合成酶（GGPPS）通过调控AXL受体信号通路增强招募型巨噬细胞胞葬作用（efferocytosis）的新机制。研究发现GGPPS缺失导致巨噬细胞亚群失衡（CD11bhiCD11clo增多）和AXL表达下调，而补充香叶基香叶醇（GGOH）可逆转这一过程。该研究为ARDS的靶向治疗提供了新策略，发表于《Respiratory Research》。

　　

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）作为危重症患者死亡的主要原因，其治疗至今仍以支持疗法为主。在疾病修复过程中，巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的清除（即胞葬作用）是终止炎症的关键环节，但这一过程的调控机制尚未阐明。南京医科大学附属金陵医院呼吸与危重症医学科团队在《Respiratory Research》发表的研究，首次揭示了甲羟戊酸通路分支酶——香叶基香叶基二磷酸合成酶（geranylgeranyl diphosphate synthase, GGPPS）通过调控AXL受体信号促进巨噬细胞胞葬作用，从而加速肺损伤修复的全新机制。

研究团队采用脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性肺损伤模型，发现GGPPS在肺巨噬细胞中的表达呈现动态变化：炎症高峰期（第3天）显著降低，而修复期（第5天）逐渐恢复。通过构建髓系特异性GGPPS敲除小鼠（CKO），研究人员观察到这些小鼠出现肺泡蛋白渗出增加、促炎因子（IL-6、TNF-α）升高而抗炎因子IL-10降低的持续性炎症状态。更重要的是，流式细胞术分析显示CKO小鼠肺泡灌洗液中凋亡中性粒细胞（Ly6G⁺Annexin V⁺）清除延迟，且巨噬细胞亚群比例异常——具有更强胞葬能力的招募型巨噬细胞（CD11b^hiCD11c^lo）数量增加，而常驻型巨噬细胞（CD11c^hiCD11b^lo）减少。

关键技术方法包括：1）建立LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型，通过支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞计数和细胞因子检测评估炎症程度；2）采用流式细胞术分选巨噬细胞亚群并分析胞葬效率；3）体外共培养实验比较野生型与GGPPS敲除巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬能力；4）通过GGOH补充实验验证蛋白质异戊烯化的作用；5）GLISA法和Western blot检测AXL/Rac1信号通路活性。

研究结果部分揭示：
GGPPS敲除损害体内外胞葬作用
通过Ly6G⁺细胞内染色和CFSE标记的凋亡细胞追踪实验，发现CKO小鼠巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬率显著降低。有趣的是，尽管招募型巨噬细胞整体胞葬能力强于常驻型，但GGPPS缺失对两种亚群的胞葬功能均产生抑制作用。

GGOH挽救肺损伤修复障碍
补充GGPPS代谢产物香叶基香叶醇（GGOH）后，CKO小鼠肺组织病理评分改善，AXL表达恢复，且巨噬细胞亚群比例趋于正常。Western blot显示GGOH能降低未异戊烯化RAP1A蛋白水平，证实其通过恢复蛋白质修饰发挥作用。

AXL信号通路是关键机制
qPCR和流式分析显示GGPPS缺失显著降低AXL表达，而其他胞葬相关受体（如Mertk）仅呈下降趋势。在体外实验中，AXL抑制剂R428可抵消GGOH对胞葬的促进作用。进一步研究发现GGPPS通过双重机制调控胞葬：既维持AXL转录表达，又通过Rac1异戊烯化调控凋亡细胞内化过程——这与炎症期GGPPS-Rac1的促炎作用形成鲜明对比。

讨论部分指出，该研究首次阐明GGPPS-AXL轴在肺损伤修复中的核心地位：1）动态的GGPPS表达变化提示其可能是炎症-修复转换的"分子开关"；2）招募型巨噬细胞作为胞葬主力军，其功能异常是ARDS迁延不愈的关键因素；3）天然产物GGOH的干预效果为临床转化提供可能。研究同时提出未解问题：GGPPS如何特异性调控AXL转录？不同巨噬细胞亚群对蛋白质异戊烯化的敏感性差异机制？这些发现不仅为ARDS治疗提供新靶点，也为其他炎症性疾病（如动脉粥样硬化）的修复机制研究提供范式。