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慢性肾病（CKD）危害严重，肾纤维化是其重要特征。研究人员围绕基质金属蛋白酶 - 10（MMP-10）展开研究，发现其通过 HB-EGF/EGFR 通路激活 β- 连环蛋白（β-catenin）促进肾纤维化，且二者形成正反馈，为 CKD 治疗提供新方向。
慢性肾病（CKD）如同隐匿的健康杀手，正悄然威胁着全球约 8.5 亿人口的生命健康。它以进行性肾功能下降和组织纤维化为主要特征，其中肾间质纤维化更是决定疾病进展的关键病理环节。目前，尽管医学界对 CKD 的研究已取得一定进展，但肾纤维化的具体机制尚未完全明晰，临床上也缺乏有效的靶向治疗手段。在此背景下，探寻肾纤维化的关键调控因子及作用机制，成为破解 CKD 治疗难题的迫切需求。
南方医科大学南方医院的研究人员肩负着这一科研使命，开展了关于基质金属蛋白酶 - 10（MMP-10）在肾纤维化中作用机制的研究。他们的研究成果发表在《Cell Death Discovery》上，为深入理解肾纤维化的发病机制及开发新的治疗策略提供了重要依据。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：运用 RNA 测序（RNA-seq）分析肾纤维化模型中基质金属蛋白酶（MMPs）的表达谱；通过 Western blot、免疫荧光染色等技术检测蛋白表达与定位；利用小干扰 RNA（siRNA）和短发夹 RNA（shRNA）进行基因沉默，以及质粒转染实现基因过表达；借助明胶酶谱法检测 MMP-10 的酶活性；构建多种动物模型（如单侧输尿管梗阻 UUO、单侧缺血再灌注损伤 UIRI、叶酸诱导肾病 FAN 等）和使用临床样本（CKD 患者肾活检组织）进行体内外研究。
研究结果
MMP-10 在小鼠和人类 CKD 中普遍上调
通过 RNA-seq 发现，在 UUO 模型中多数 MMP 家族成员表达上调，其中 MMP-10 尤为显著。在 UUO、UIRI、FAN 等多种 CKD 动物模型中，均观察到 MMP-10 mRNA 和蛋白水平呈时间依赖性升高，酶活性增强。免疫荧光染色显示，MMP-10 主要定位于肾小管上皮细胞。在人类 CKD 患者（如 IgA 肾病 IgAN、糖尿病肾病 DN、狼疮性肾炎 LN）的肾活检组织中，肾小管内 MMP-10 蛋白表达增加，且体外实验中转化生长因子 -β1（TGF-β1）可诱导人近端肾小管上皮细胞（HK-2）表达 MMP-10。
MMP-10 在体外通过激活 β-catenin 诱导纤维化反应
体外实验中，重组人 MMP-10（rhMMP-10）刺激 HK-2 细胞后，纤连蛋白（fibronectin）和 α- 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达增加，E - 钙粘蛋白（E-cadherin）表达减少。通过 STRING 分析构建的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络显示，MMP-10 与 β-catenin 等纤维化相关蛋白存在复杂联系。实验证实，rhMMP-10 可诱导 β-catenin 激活及其下游靶标纤溶酶原激活物抑制剂 - 1（PAI-1）和 MMP-7 表达，且 β-catenin 核转位明显，而 β-catenin 抑制剂 ICG-001 可消除 MMP-10 的促纤维化作用，同时 rhMMP-10 未诱导 Wnt 配体表达，提示其激活 β-catenin 不依赖 Wnt 信号。
体内敲低 MMP-10 减轻肾小管损伤和肾纤维化
在 UUO 诱导的肾纤维化模型中，通过 hydrodynamic-based 基因递送方法静脉注射 MMP-10 特异性 shRNA，可显著抑制肾小管内 MMP-10 表达。敲低 MMP-10 后，肾内 fibronectin、α-SMA、波形蛋白（vimentin）等纤维化相关蛋白表达减少，肾小管损伤标志物肾损伤分子（KIM-1）表达降低，E-cadherin 表达恢复，天狼星红染色显示胶原沉积减少，表明 MMP-10 缺失可改善肾纤维化。
MMP-10 通过 HB-EGF/EGFR 信号转激活 β-catenin
在多种 CKD 模型和人类肾活检组织中，MMP-10 与 β-catenin 在肾小管上皮细胞中共表达。敲低 MMP-10 可抑制 β-catenin 激活及 PAI-1、MMP-7 表达。机制研究发现，MMP-10 可切割激活肝素结合表皮生长因子样生长因子（HB-EGF），导致表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸磷酸化，并通过细胞外信号调节激酶（ERK）和糖原合成酶激酶 - 3β（GSK-3β）级联反应激活 β-catenin。EGFR 抑制剂厄洛替尼（erlotinib）可剂量依赖性地减轻 MMP-10 介导的肾损伤和纤维化。
MMP-10 与 β-catenin 构成正反馈环促进肾损伤
敲低 HB-EGF 可阻断 MMP-10 诱导的 EGFR、ERK、GSK-3β 磷酸化及 β-catenin 激活，抑制纤维化相关蛋白表达。此外，MMP-10 启动子含有 TCF/LEF 结合元件，β-catenin 可上调 MMP-10 表达，二者形成正反馈环，共同推动肾损伤和纤维化进程。
研究结论与意义
本研究揭示了 MMP-10 在肾纤维化中的关键作用，其通过不依赖 Wnt 的 HB-EGF/EGFR/ERK/GSK-3β 通路转激活 β-catenin，并与 β-catenin 形成正反馈环，共同促进肾纤维化。这一发现不仅拓展了对肾纤维化机制的认识，还为 CKD 治疗提供了新靶点 —— 抑制 MMP-10 或阻断 EGFR 信号通路可能成为治疗纤维化性 CKD 的有效策略。未来，进一步深入研究 MMP-10 的调控网络及开发特异性抑制剂，有望为 CKD 患者带来新的治疗希望。
