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急性髓系白血病（AML）预后差、复发率高，表观遗传调控中的 RNA 甲基化备受关注。研究人员聚焦甲基转移酶样蛋白（METTL）家族，发现 METTL13 在 AML 中高表达且与预后不良相关，其通过调控 MYC 影响 AML 细胞增殖与存活，为 AML 治疗提供新方向。
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一种恶性血液肿瘤，成人 5 年生存率仅 28.3%，因原发耐药和复杂微环境导致预后差、复发率高。表观遗传调控如 DNA 甲基化、组蛋白修饰及 RNA 甲基化在 AML 发生中起关键作用，其中甲基转移酶样蛋白（methyltransferase-like, METTL）家族介导的 N?- 甲基腺苷（m?A）、N?- 甲基鸟苷（m?G）等修饰已被证实参与 AML 进展，但 METTL 家族其他成员的作用仍不明确。在此背景下，中山大学附属第三医院联合中国科学院广州生物医药与健康研究院等机构的研究团队，针对 METTL 家族成员在 AML 中的功能展开研究，相关成果发表于《Cell Death Discovery》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：利用公共数据库（TCGA、GTEx、GEPIA）分析 METTL 家族基因表达与 AML 的相关性；通过 RT-qPCR 和 Western blot 验证基因表达；运用慢病毒介导的短发夹 RNA（shRNA）技术构建 METTL13 敲低（METTL13-KD）的 AML 细胞系；借助 EdU 掺入实验、流式细胞术检测细胞周期、凋亡及分化；构建 AML 细胞系异种移植免疫缺陷小鼠模型评估体内肿瘤生长；采用 RNA 测序（RNA-seq）分析转录组变化；通过异位表达实验验证 METTL13 与 MYC 的调控关系。样本来源于 AML 患者骨髓及健康供体，实验经伦理审批。
METTL13 与 AML 的相关性及预后意义
基于 TCGA 数据库分析 34 个 METTL 家族成员在 151 例 AML 患者中的表达，发现 METTL13 在 AML 样本中显著上调，RT-qPCR 和 Western blot 在临床样本及细胞系中进一步验证其 mRNA 和蛋白水平升高。结合 TCGA 与 GTEx 数据库，证实 AML 中 METTL13 表达高于正常组织。生存分析显示，METTL13 高表达与 AML 患者不良预后相关，提示其在 AML 发展中起关键作用。
METTL13 对 AML 细胞增殖与存活的影响
在 HL-60 和 K562 细胞中敲低 METTL13 后，细胞增殖能力显著下降，EdU 掺入减少，细胞周期阻滞于 G1 期，凋亡率增加，同时分化标志物 CD11b 表达升高，表明 METTL13 抑制 AML 细胞分化。通过慢病毒重新表达 METTL13 可恢复敲低细胞的增殖缺陷，验证了 METTL13 作用的特异性。体内实验显示，METTL13-KD 的 HL-60-GFP 细胞移植小鼠外周血 GFP?细胞减少，体重下降减缓，生存期延长，肝脾肿瘤浸润减轻，证实 METTL13 对 AML 细胞体内存活至关重要。
METTL13 调控 AML 的分子机制
RNA-seq 分析发现，METTL13 敲低导致 AML 细胞转录组广泛改变，共下调基因富集于线粒体膜组织、tRNA 氨基酰化等通路，其中原癌基因 MYC 显著下调。RT-qPCR 和 Western blot 验证 MYC 在 mRNA 和蛋白水平表达降低。进一步实验表明，在 METTL13-KD 细胞中异位表达 MYC 可恢复细胞增殖、逆转细胞周期阻滞和凋亡，并减少 CD11b 表达，提示 MYC 是 METTL13 的下游靶标，METTL13 通过维持 MYC 表达调控 AML 细胞功能。
研究结论表明，METTL13 在 AML 中高表达且依赖 MYC 促进细胞增殖与存活，为 AML 提供了新的诊断生物标志物和治疗靶点。讨论指出，METTL13 作为双甲基转移酶，其对 eEF1A 的甲基化调控可能与 RNA 翻译相关，而 MYC 的下调可能涉及转录或 RNA 稳定性调控。尽管 METTL13 与 MYC 的具体互作机制尚需进一步研究，但该发现拓展了对 AML 表观遗传调控的认知，为开发靶向 METTL13 的精准治疗策略奠定了基础，有望改善 AML 患者的预后。
