哺乳动物突变谱的进化与趋同研究

为探究种间表型差异的遗传基础及驯化物种突变率进化，研究人员开发 nSPECTRa 工作流，分析 7 物种（含驯化物种）突变谱。发现物种间突变谱差异显著，部分突变类型在不同物种亚群高频出现，呈现趋同进化，为理解哺乳动物突变率调控与进化提供新视角。

　　

生命的遗传密码在时光中不断改写，物种间表型差异的核心 —— 基因突变，始终是生物学领域的探秘焦点。尽管已知遗传突变在塑造物种表型差异中扮演关键角色，但哺乳动物种系突变谱的进化规律长期笼罩在迷雾中。驯化物种因其高突变率和复杂演化史（如多次奠基事件、遗传瓶颈），成为解开谜团的独特窗口。然而，传统研究受限于缺乏跨物种可比的分析工具和高质量基因组数据，难以深入解析不同物种及种群间突变谱的差异与联系。

为突破这一困境，英国爱丁堡大学罗斯林研究所（The Roslin Institute, Royal (Dick) School of Veterinary Studies, University of Edinburgh）的研究人员开展了一项开创性研究。他们开发了可复用的 nSPECTRa 工作流，对 7 个哺乳动物物种（包括牛、猪、狗、马等驯化物种，以及非洲水牛、人类等）的全基因组数据进行分析，系统揭示突变谱的进化与趋同模式。该研究成果发表在《Communications Biology》，为理解哺乳动物突变机制及物种演化提供了关键线索。

研究采用的核心技术方法包括：①利用 CACTUS 软件构建多物种基因组比对，推断各物种的祖先等位基因，为突变方向分析奠定基础；②通过 nSPECTRa 工作流整合 Mutyper、Relate 等工具，计算单核苷酸变异（SNV）和双核苷酸序列变异（SDM）的突变率及谱型；③运用主成分分析（PCA）和梯度提升机器学习模型，解析不同物种及种群间突变谱的差异与关联；④将种系突变谱与 COSMIC 癌症体细胞突变特征对比，探索突变机制的共性。研究涉及的样本队列包括 309 头黄牛、175 头非洲水牛、79 头水牛、36 匹马、350 头猪、606 只狗和 2561 名人类个体，覆盖广泛的物种和种群多样性。

研究结果

1. 跨物种突变谱的分化与驱动因素

通过 PCA 分析发现，7 个物种的 SNV 突变谱呈现显著分化，聚类关系与已知进化距离不完全一致。例如，牛科物种（黄牛、水牛、非洲水牛）因较近的进化关系，突变谱较为相似，而人类与马的 C>G 突变率较高，猪的 CpG 背景下 C>T 突变率异常低。梯度提升模型通过 SHAP 值分析显示，仅需 1-2 种突变类型即可有效区分物种，如非洲水牛的 V [C>A] T 突变富集与 DNA 错配修复缺陷相关的 COSMIC SBS14 特征关联。此外，突变偏倚不仅存在于非编码区，还影响编码区的蛋白质进化速率，如黄牛的 T [A>T] C 突变在错义突变中富集，导致该物种氨基酸变化速率的特异性偏移。

2. SDM 突变谱揭示种群精细分化

SDM 作为不同世代独立突变积累的相邻单核苷酸变异，其谱型在区分种群时比 SNV 更有效。例如，印度水牛品种基于 SNV 的 PCA 无法区分，但 SDM 谱型的 PC2 与 PC4 可清晰聚类。机器学习模型显示，基于 SDM 的品种标签预测准确率（0.81）显著高于 SNV（0.13），表明 SDM 在解析驯化物种种群结构中的独特价值。类似地，猪、狗和人类种群也通过 SDM 谱型反映出已知的亚群分化（如亚洲与欧洲猪、古代与现代犬种、非洲与非非洲人群）。

3. 品种内突变谱的多样性与驯化历史关联

黄牛的复杂驯化历史（至少两次独立驯化事件）在突变谱中清晰体现：普通牛（Bos taurus taurus）与瘤牛（Bos taurus indicus）的 SNV 和 SDM 谱型在 PC1 轴显著分离。更意外的是，同一地理区域的种群（如西非 N’Dama 牛）因 SDM 谱型差异进一步分化，暗示同一品种内存在独立突变谱系。瘤牛的印度次大陆群体中，非洲与东亚分支通过 SNV 谱型的 PC4 轴分离，前者富集 N [A>C] G 突变，后者富集 A [C>T] C 和 T [C>T] C 突变，可能与独立驯化事件或基因渐渗有关。

4. 跨物种突变谱的趋同进化现象

尽管 SDM 谱型多为种群特异性，SNV 突变类型却呈现跨物种趋同。最引人注目的是，欧洲人类中富集的 TCC>TTC 突变，在东亚黄牛中同样高频出现，两者均表现为低频率变异的 “脉冲式” 增加，提示同一突变偏倚在不同物种中独立演化。此外，A [C>T] C 突变在欧洲人类与西非水牛中呈现相反的富集模式，显示环境或遗传机制对突变谱的塑造作用。

5. 种系突变谱与 COSMIC 特征的关联

与 COSMIC 癌症突变特征对比发现，所有物种的突变谱均与 SBS5 特征高度相似（余弦相似性 0.84-0.94），表明其作为种系突变的主要驱动模式。值得注意的是，猪的 CpG 脱氨突变（SBS1 特征）频率显著低于其他物种，即使在合并正向与反向突变后仍保持低水平，且与基因组甲基化 CpG 位点数量无关，暗示猪可能存在独特的 DNA 修复机制或驯化相关的突变率调控。

研究结论与意义

本研究通过开发 nSPECTRa 工作流，建立了跨物种突变谱分析的标准化流程，首次系统性揭示哺乳动物种系突变谱的进化动态与趋同模式。核心结论包括：①突变谱在物种间差异显著，受 DNA 修复基因变异、序列背景和驯化历史共同影响；②SDM 谱型为解析种群精细结构提供了高分辨率工具；③跨物种的突变趋同（如 TCC>TTC 突变在人类与黄牛中的独立富集）提示存在保守的突变机制或选择压力；④种系突变与癌症突变特征的关联，为理解遗传突变的普遍机制奠定基础。

该研究不仅填补了哺乳动物突变谱进化领域的认知空白，还为驯化物种的遗传改良（如牛、猪的育种）提供了新视角 —— 突变谱差异可能影响抗病性、生长性状等关键表型的进化速率。此外，nSPECTRa 工作流的开源性（https://github.com/evotools/nSPECTRa）使其成为跨学科研究的通用工具，有望推动更多物种（如野生牦牛、黑猩猩）的突变谱研究，进一步揭示生命演化的遗传密码。