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为探究免疫印记和暴露间隔对新冠疫苗免疫原性的影响，研究人员对比分析 XBB.1.5 单价疫苗在曾接种二价疫苗者与未接种者中的体液免疫应答，发现免疫印记持续存在，且间隔和印记共同影响抗体应答，为疫苗策略提供依据。
新冠疫情虽已进入流行阶段，但病毒变异不断，如何优化疫苗接种策略成为关键。当前，免疫印记（机体对首次接触病毒株的强烈记忆导致对新变异株应答受限）和疫苗接种间隔对新型疫苗效果的影响尚不明确。例如，早期二价 Wuhan-Hu-1/BA.4-5 疫苗因免疫印记效应，未能显著提升奥密克戎中和抗体水平。因此，解析新一代 XBB.1.5 单价疫苗的免疫应答机制，对制定高效疫苗策略至关重要。
美国俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health and Science University）的研究团队开展了相关研究，成果发表于《Communications Medicine》。研究通过对比曾接种二价疫苗（二价接种组）与未接种二价疫苗（二价未接种组）人群在接种 XBB.1.5 单价疫苗前后的抗体应答，揭示了免疫印记与接种间隔对疫苗效果的具体影响，为未来变异株疫苗的设计和接种方案优化提供了关键数据支撑。
研究主要采用以下技术方法：①样本队列：招募 40 名医护人员，其中 30 人接种过三至四剂 Wuhan-Hu-1 单价疫苗 + 1 剂二价疫苗（二价接种组），10 人接种三至四剂 Wuhan-Hu-1 单价疫苗（二价未接种组），排除近期感染者；②焦点减少中和试验（FRNT）：检测针对 WA1、XBB.1.5、EG.5.1 和 JN.1 毒株的活病毒中和抗体滴度（FRNT50）；③酶联免疫吸附试验（ELISA）：测定针对原始刺突受体结合域（RBD）的 IgG、IgA、IgM 及总 IgG/A/M 同种型抗体滴度（EC50）；④抗原作图（Antigen Cartography）：分析血清与病毒株的抗原距离，评估交叉中和广度；⑤统计模型：重复测量方差分析、线性回归等，评估组间差异及变量相关性。
XBB.1.5 单价疫苗诱导抗体应答
两组人群接种 XBB.1.5 疫苗后，针对 XBB.1.5、EG.5.1 和 JN.1 的中和抗体滴度均显著提升，且原始株 WA1 的中和抗体及原始刺突 RBD 结合抗体（IgG、IgA、总 IgG/A/M）也出现回补（Back-boosting），证实免疫印记持续存在。值得注意的是，JN.1 变异株的中和滴度较 XBB.1.5 低 4 倍，提示其更强的免疫逃逸能力。
二价未接种组接种前中和广度和效力较低
接种前，二价未接种组对 XBB.1.5、EG.5.1 的中和滴度与 WA1 的比值显著低于二价接种组，抗原作图显示其 WA1 与变异株的抗原距离更长，中和效力指数（NPI）也更低，表明缺乏二价疫苗接种导致对奥密克戎变异株的交叉中和能力不足。接种后，两组的交叉中和能力趋于相近，但二价未接种组的中和效力提升趋势更显著。
二价未接种组变异株中和抗体和刺突结合抗体的提升更强
尽管接种前基线滴度较低，二价未接种组接种后针对 XBB.1.5、EG.5.1、JN.1 的中和抗体提升倍数（18.4X、30.9X、9.2X）显著高于二价接种组（6.2X、7.0X、3.7X）。刺突 RBD 结合抗体中，IgA 和总 IgG/A/M 的提升倍数也更高（3.1X vs 1.5X，3.5X vs 1.6X），提示较少的原始株疫苗暴露可能减弱免疫印记，增强对新变异株的应答。
疫苗接种间隔与二价接种状态高度共线
二价未接种组的接种间隔（706.9 天）显著长于二价接种组（361.2 天），但两者在模型中高度共线，无法完全分离独立效应。不过，两组均出现原始株抗体回补，表明免疫印记独立于间隔存在，而较长间隔可能通过增强免疫应答进一步促进二价未接种组的抗体提升。
研究结论表明，免疫印记持续影响 XBB.1.5 疫苗诱导的体液免疫，且接种间隔与免疫印记共同决定抗体应答强度。尽管二价疫苗可提升接种前的交叉中和能力，但可能因强化原始株免疫印记，限制对新变异株的应答提升潜力。未来变异株疫苗设计需平衡免疫印记规避与接种间隔优化，例如采用不含原始株刺突的单价疫苗或多价组合策略，以减少印记效应并增强对新兴变异株的保护。此外，延长接种间隔可能通过促进记忆 B 细胞更新提升应答效力，但需在避免感染风险的前提下探索最佳间隔周期。该研究为 COVID-19 疫苗的年度更新和接种策略提供了关键理论依据，尤其强调了个体疫苗接种史在预测新型疫苗效果中的重要性。
