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为探究内源性大麻素系统（eCB）能否增强暴露疗法对 PTSD 的疗效，研究者开展 FAAH 抑制剂 JNJ-42165279 联合 iCBT 的双盲试验。100 例患者随机分组，结果显示 FAAHi 未增强 iCBT 疗效，提示 FAAH 抑制或非 PTSD 治疗有效辅助手段。
创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）如同心灵的 “慢性伤口”，患者长期受创伤记忆侵入、回避行为和高警觉状态的折磨。尽管认知行为疗法（cognitive behavioral therapy, CBT）中包含暴露疗法的模块被视为金标准，但其效果往往不彻底，症状容易反复，且受限于治疗资源和患者接受度。如何提升现有疗法的效果、突破应用瓶颈，成为精神医学领域亟待解决的难题。内源性大麻素系统（endocannabinoid system, eCB）因其在恐惧消退、应激反应调节中的关键作用，成为潜在的药物开发靶点。其中，通过抑制脂肪酸酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase, FAAH）来升高内源性大麻素配体花生四烯乙醇胺（anandamide, AEA）的水平，被认为可能增强暴露疗法的效果。在此背景下，瑞典林雪平大学（Link?ping University）与加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）等机构的研究人员合作，开展了一项双盲安慰剂对照试验，探究 FAAH 抑制剂 JNJ-42165279 联合网络认知行为疗法（internet-delivered CBT, iCBT）对 PTSD 的治疗效果，相关研究成果发表在《Neuropsychopharmacology》。
研究人员采用了随机对照试验设计，招募了 100 例 PTSD 患者（85 例女性），随机分为两组，分别接受 FAAH 抑制剂 JNJ-42165279（25 mg，每日两次）或安慰剂治疗，疗程 12 周。在第 5-12 周，所有参与者完成基于网络的 iCBT，包含暴露疗法模块。主要观察指标为临床医生评估的 PTSD 症状严重程度（Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5, CAPS-5），次要指标包括自我报告的 PTSD 症状（PTSD Checklist for DSM-5, PCL-5）、抑郁、焦虑和睡眠质量等。同时采集血样检测药物浓度和内源性大麻素水平。
研究结果
- 症状改善的时间效应：两组患者的 PTSD 症状均随时间显著改善。CAPS-5 评分在安慰剂组和 FAAHi 组分别下降 8.6±10.5 和 9.6±10.1，显示出 iCBT 的基础疗效，但两组间无显著差异。自我报告的 PCL-5 评分变化趋势与 CAPS-5 一致，且两者高度相关，进一步验证了症状改善的客观性。
- 次要指标无差异：在焦虑（Comprehensive Psychopathological Rating Scale, Self-Administered, CPRS-S-A 焦虑子量表）、抑郁（CPRS-S-A 抑郁子量表）和睡眠质量（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）等次要指标上，两组均有改善，但 FAAHi 未显示额外益处。
- 药物活性与靶点 engagement：FAAHi 组患者血浆中 JNJ-42165279 浓度与 AEA 水平呈强正相关（rs=0.67, p<0.001），证实药物成功抑制 FAAH 并升高 AEA，表明靶点有效参与。然而，药物浓度与症状改善无相关性，提示 AEA 升高未能转化为临床获益。
- 安全性与治疗依从性：两组不良事件发生率相似，多为轻度至中度，未发现与药物相关的严重安全问题。患者对 iCBT 的参与度和药物依从性良好，排除了治疗不充分对结果的影响。
研究结论与讨论
尽管 FAAH 抑制成功升高了 AEA 水平，但 JNJ-42165279 联合 iCBT 并未比 iCBT 单独治疗更有效改善 PTSD 症状。这一结果挑战了 “增强内源性大麻素信号可优化暴露疗法” 的假设。研究发现，即使在没有 iCBT 的前 4 周，FAAHi 单药治疗也未显示症状改善，结合其他 FAAH 抑制剂在 PTSD 中的阴性结果，提示该靶点可能并非理想的治疗方向。
讨论指出，PTSD 患者的恐惧记忆可能具有高度泛化和过度巩固的特性，超出了实验室模型中健康个体的恐惧消退范式，导致基于动物研究的靶点转化失败。此外，eCB 系统在 PTSD 中的病理机制可能更为复杂，例如 CB1 受体信号异常可能削弱 AEA 的作用。尽管本研究未取得预期效果，但其采用的 iCBT 模式在 COVID-19 疫情期间展现了可行性，为远程治疗提供了参考。未来研究需深入探索 eCB 系统在 PTSD 中的性别差异（本研究 85% 为女性），并考虑靶向其他内源性大麻素（如 2 - 花生四烯酸甘油，2-arachidonoyl-glycerol, 2-AG）或结合不同治疗策略。
这项研究为 PTSD 的药物开发提供了重要借鉴，提示需谨慎看待基于动物模型的靶点转化，同时强调在临床研究中结合患者异质性和病理机制复杂性的重要性。尽管 FAAH 抑制未能成为突破点，但研究过程中积累的方法学经验和对 eCB 系统的深入理解，将为后续探索新型治疗策略奠定基础。
