B细胞耗竭疗法下COVID-19疫苗诱导的持久T细胞免疫为多发性硬化患者提供保护

针对B细胞耗竭(BCD)疗法导致多发性硬化(MS)患者体液免疫受损的问题，研究者通过多中心纵向研究揭示了COVID-19 mRNA疫苗在BCD患者中诱导的持久T细胞免疫特征。研究发现尽管抗Spike蛋白抗体水平显著降低，但BCD患者表现出增强的S特异性CD4+/CD8+记忆T细胞反应，且临床保护效果与非BCD组相当，为T细胞介导的免疫保护机制提供了直接证据。

　　

在COVID-19大流行期间，mRNA疫苗诱导的中和抗体被认为是保护性免疫的主要标志。然而，这一机制在特殊人群中面临挑战——接受B细胞耗竭(BCD)疗法的多发性硬化(MS)患者因循环B细胞缺失导致抗体应答受损。这类患者能否通过替代免疫机制获得保护？这个关键问题不仅关乎临床管理策略，更为理解人类抗病毒免疫的多元机制提供了独特视角。

哥伦比亚大学等机构的研究团队开展了开创性研究，通过整合来自四个医疗中心的216例MS患者数据（119例BCD治疗，97例非BCD对照），系统评估了疫苗接种后1-70周的免疫应答特征。研究发现尽管BCD组抗Spike(S)蛋白和受体结合域(RBD)的IgG水平可忽略不计，但其S特异性CD4⁺和CD8⁺记忆T细胞频率显著高于对照组，且这种细胞免疫可持续14个月以上。更重要的是，两组患者的SARS-CoV-2感染率和疾病严重程度相似，首次在人体证实了T细胞免疫可独立于体液免疫提供抗病毒保护。这项突破性成果发表于《npj Vaccines》。

研究采用多中心队列设计，样本来自哥伦比亚大学和匹兹堡大学等机构。关键技术包括：1) 通过ELISA定量抗S/RBD抗体；2) 采用活化诱导标记(AIM)检测S特异性T细胞（使用覆盖全S蛋白的肽段库刺激）；3) 流式细胞术分析记忆T细胞亚群（T_EM/T_EMRA等）；4) 整合宾夕法尼亚大学和UCSF数据开展meta分析。

Diminished humoral response in MS participants treated with B-cell depleting therapies
研究发现BCD组循环B细胞数量显著减少（p<0.0001），抗S/RBD抗体水平较非BCD组降低100-1000倍。不同抗CD20药物（利妥昔单抗RTX、奥瑞珠单抗OCR、奥法木单抗OFA）均导致类似程度的体液免疫抑制，且抗体水平与最后一次BCD治疗间隔无相关性。

Enhanced cellular response in B-cell depleted participants
通过AIM检测发现，BCD组S特异性CD4⁺和CD8⁺T细胞频率分别比对照组高2.3倍和1.8倍（p<0.01）。值得注意的是，皮下给药的OFA组CD4⁺T细胞应答强于静脉给药的OCR/RTX组。表型分析显示BCD组CD8⁺T细胞以终末分化效应记忆(T_EMRA)为主，而滤泡辅助性T细胞(T_FH)频率较低，提示BCD可能影响生发中心反应。

Effect of booster vaccination on COVID-19 vaccine response
Meta分析显示第三剂疫苗可提升BCD组的抗体水平（仍显著低于非BCD组），但对T细胞应答无显著增强。OFA组表现出最佳的CD4⁺T细胞应答，可能与皮下给药方式促进淋巴结靶向有关。

Protective immunity in vaccinated MS participants
临床随访数据显示，BCD组与非BCD组的SARS-CoV-2感染率无统计学差异（8% vs 6.2%），且均为轻症。这一关键发现证明，在缺乏中和抗体的情况下，疫苗诱导的T细胞免疫足以预防重症COVID-19。

讨论部分指出，这是首个证明T细胞免疫可独立提供临床保护的人体研究。BCD患者表现出的"超常"T细胞应答可能源于：1) 抗原提呈细胞从B细胞向树突细胞转移；2) 淋巴结残留B细胞的独特激活模式。研究还揭示了不同抗CD20药物的免疫调节差异——OFA因给药途径和靶向表位差异，可能保留更强的T细胞激活能力。

该研究对临床实践具有双重意义：为BCD患者的疫苗接种策略提供依据（如优先选择OFA、优化接种时机），同时革新了对疫苗保护机制的认识——在应对快速变异的病毒（如SARS-CoV-2、流感）时，保守的T细胞表位可能比易变异的抗体表位提供更持久的交叉保护。这些发现将推动新一代疫苗设计从单纯追求抗体效价转向兼顾细胞免疫应答。