基于计算机模拟筛选天然膳食化合物作为潜在丁酰胆碱酯酶抑制剂用于阿尔茨海默病治疗的研究

阿尔茨海默病(AD)的治疗面临现有药物选择性不足和毒副作用等问题。研究人员通过计算机辅助药物设计(CADD)筛选44种天然膳食化合物，发现CID 129886986和CID 115269对丁酰胆碱酯酶(BuChE)的抑制活性优于标准药物多奈哌齐(Donepezil)，且具有良好药代动力学特性和低毒性。分子动力学模拟和密度泛函理论(DFT)分析证实了其结构稳定性，为AD治疗提供了新型候选药物。

　　

阿尔茨海默病(AD)是一种以认知功能进行性衰退为特征的神经退行性疾病，其病理标志包括淀粉样蛋白β(Aβ)斑块沉积、神经纤维缠结和胆碱能神经元损伤。目前FDA批准的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂如多奈哌齐(Donepezil)存在选择性低、副作用大等问题，而丁酰胆碱酯酶(BuChE)作为AD进展的关键调控因子，其抑制剂开发成为研究热点。天然膳食化合物因其多靶点作用和低毒性特点，为AD治疗提供了新思路。

来自贾肖尔科技大学等机构的研究团队通过系统性计算机模拟筛选，从44种天然膳食化合物中鉴定出两种新型BuChE抑制剂，其结合活性和稳定性优于现有药物。研究结合分子对接、分子力学广义波恩表面积(MM-GBSA)计算、药代动力学评估和250纳秒分子动力学(MD)模拟等技术，揭示了候选化合物与BuChE的相互作用机制。相关成果发表于《Scientific Reports》，为AD靶向治疗提供了潜在先导分子。

研究采用多学科交叉技术：1) 基于晶体结构(PDB ID:1P0I)的分子对接筛选；2) MM-GBSA结合自由能计算；3) 瑞士ADME和ProTox-3.0评估药代动力学与毒性；4) 250纳秒MD模拟分析复合物稳定性；5) 密度泛函理论(DFT)量化电子结构特性。

分子对接分析
通过Glide软件对44种化合物进行虚拟筛选，发现CID 115269(槐果碱)和CID 129886986(环己烯基查尔酮)与BuChE的结合能(-10.37和-11.88 kcal/mol)显著优于多奈哌齐(-8.28 kcal/mol)。关键相互作用包括与活性位点残基SER79、THR120形成的氢键，以及TRP82、TYR332等残基的疏水作用。

MM-GBSA分析
结合自由能计算显示，CID 115269和CID 129886986的ΔG_bind分别为-49.99和-46.53 kcal/mol，远低于对照药物(-29.06 kcal/mol)，表明更强的结合稳定性。能量分解显示范德华力(ΔG_vdW)是主要驱动力。

药代动力学与毒性
Lipinski规则评估显示，CID 129886986仅违反LogP规则(4.38)，而CID 115269完全符合。两者均具有高血脑屏障(BBB)穿透性和口服生物利用度。毒性预测表明其神经毒性概率(0.66-0.67)低于多奈哌齐(0.9)。

分子动力学模拟
250纳秒轨迹分析显示：1) 复合物RMSD值稳定在1.9-2.0 ?；2) 配体RMSD波动小于3 ?；3) 回转半径(R_g)分析证实CID 115269复合物更紧凑(3.24 ?)；4) 溶剂可及表面积(SASA)表明活性位点紧密包裹。

电子结构分析
DFT计算揭示CID 129886986的HOMO-LUMO能隙最小(0.147 eV)，具有最高反应活性。电负性(χ=0.153 au)和亲电性指数(ω=0.159 au)表明其强电子接受能力，与蛋白形成稳定电荷转移复合物。

该研究通过多层次计算机模拟，首次报道了环己烯基查尔酮和槐果碱作为高效BuChE抑制剂的潜力。其优势在于：1) 特异性靶向BuChE活性口袋；2) 优于标准药物的结合自由能；3) 良好的类药性和安全性特征。动态交叉相关矩阵(DCCM)和自由能景观(FEL)分析进一步验证了复合物的构象稳定性。这些发现为开发新一代AD治疗药物提供了理论依据，后续可通过体外酶活实验和动物模型验证其疗效。

研究创新性地将膳食来源化合物筛选与多尺度模拟相结合，克服了传统药物开发周期长、成本高的局限。特别是CID 129886986独特的环己烯基查尔酮结构，为设计选择性BuChE抑制剂提供了新骨架。未来研究可扩展至Aβ聚集抑制和神经保护活性评估，推动多靶点抗AD药物的开发。